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重组人凋亡素2配体(Rh-Apo2L)

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发表于 2008-2-23 04:32:16 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国上海
背景介绍<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 肿瘤严重威胁着人类的生命。据世界卫生组织统计,全世界每年死于<br/>各种恶性肿瘤的患者近千万,而且还在呈上升趋势,因此肿瘤的预防与治<br/>疗成为了一个世界性的难题。目前对肿瘤的发生原因和发展过程尚不完全<br/>明了。临床上常规的治疗方法为手术化疗及放射治疗等,对于肿瘤早期患<br/>者可采取手术切除加上其它疗法,但是对于那些无手术指征的晚期癌症病<br/>人,化疗及放疗的效果往往很差,且后两种治疗方法本身具有严重的毒副<br/>反应。故而全球科学家都致力于找到一种既有高效抗肿瘤作用,又不影响<br/>机体功能的治疗方法。以细胞因子为基础的肿瘤生物治疗正是在这样的情<br/>况下诞生的,并将逐渐发展成为肿瘤治疗最有希望的领域之一。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 目前已知,人体细胞在受到适宜信号的刺激后,可合成和释放约六十<br/>余种细胞因子,这些细胞因子在调节机体功能中发挥着重要的作用,其中<br/>的一些可显著增强机体的免疫抵抗力,并起到显著的抗肿瘤作用。在这些<br/>众多的细胞因子中,目前已知唯有肿瘤坏死因子超家族中的某些成员(如<br/>:TNF,Fas,TRAIL等)可作为细胞外信号直接启动细胞凋亡途径杀伤肿<br/>瘤细胞,故而引起了肿瘤基础研究和临床医学工作者的重视,人们对其在<br/>肿瘤治疗中的价值寄予了很高的期望。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 国内外正在进行的一些细胞因子的临床试验表明:某些因子对各种恶<br/>性肿瘤细胞具有的杀伤作用,显示出一定的抗肿瘤作用;但实际应用过程<br/>中,亦发现具有十分明显的毒副反应,包括发热寒战低血压体重下降,个<br/>别病人甚至可发生严重的休克,故而限制了其临床推广应用。于是,国内<br/>外多家研究单位试图发现机体内具有同样杀伤肿瘤细胞作用而无毒性或低<br/>毒的细胞因子,或者试图对细胞因子的分子进行改造或修饰,以期找到高<br/>效,但又无毒或低毒的天然新分子,以用于临床癌症病人的治疗。<br/><br/>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:33:41 | 显示全部楼层 来自: 美国
<p>上海恰尔生物——重组人凋亡素2配体<br/>&nbsp;</p><p>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 上海恰尔生物技术有限公司于1997年在细菌内毒素刺激的中国人外周<br/>血单个核细胞cDNA文库中获得一种新型肿瘤细胞坏死因子相关的凋亡诱导<br/>配体(TRAIL)的基因,我们利用该基因重组表达了该活性片段,将其命名<br/>为凋亡素2配体(Apo2L).我们是国内最早报道关于此因子的研究单位之<br/>一,并拥有关于此产品的相关专利。注射用重组人凋亡素2配体(rh-<br/>Apo2L)是由基因工程技术构建的工程菌表达的凋亡素2配体蛋白,经纯化<br/>、冻干而制成的冻干粉剂。审报了国家级一类新药,目前已基本完成Ⅰ、<br/>Ⅱ期临床研究。 <br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 2007年3月起,我们在中国医学科学院肿瘤医院、北京市肿瘤医院、<br/>解放军301医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山医院、<br/>上海肺科医院等国内24家知名医院的临床基地开始了Ⅱ期临床试验在全国<br/>22家国家抗肿瘤药物临床研究基地开展了ⅡA期的临床试验。初步结果表<br/>明:在单药治疗的9个瘤种中,我们对100多例受试者进行疗效观察,rh-<br/>Apo2L显示出良好的安全性,与Ⅰ期临床相比,各种毒副作用出现的频率<br/>有所降低、程度有所减轻。在已完成两个周期进行疗效评价的33例受试者<br/>中,初步结果如下:1例淋巴瘤PR,缩小60%以上;肺癌、胃癌、黑色素瘤<br/>、软组织肉瘤各有一例评价为MR,分别缩小32%、39%、35%和30%;肾癌<br/>有两例评价为MR,均缩小40%;总临床受益率超过60%,肺癌、胃癌和肝癌<br/>的临床受益率更超过70%;超过一半的受试者评价为稳定(SD),而中绝<br/>大部分观察到了肿瘤有不同程度的缩小。相信在进一步的治疗中会得到更<br/>可喜的结果。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 2007年8月,我们开展了rh-Apo2L的ⅡB期临床研究,主要观察不同<br/>剂量的重组人凋亡素2配体与相应标准化疗方案联合对初治晚期非小细胞<br/>肺癌、胃癌、以及局晚期或转移性胰腺癌患者这三种肿瘤受试者的耐受性<br/>与安全性。初步结果表明:rh-Apo2L与各化疗方案联合在已入组的所有受<br/>试者中具有良好的耐受性;在23例肺癌受试者中,经过2个周期用药,所<br/>有受试者皆在SD以上, PR以上达到了50%以上。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 上海恰尔生物研发的I类新药——重组人凋亡素2配体将是一种适用于<br/>多种肿瘤治疗的安全有效的生物药物,迄今国内外尚无此种药物上市。<br/></p>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:35:09 | 显示全部楼层 来自: 美国
<p>重组人凋亡素2配体诱导细胞凋亡的作用机制 <br/>&nbsp;</p><p>&nbsp;<br/>TRAIL 诱导细胞凋亡的作用机制<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; TRAIL作用的主要途径是通过TRAIL活性三聚体诱发细胞膜的表面死<br/>亡受体DR4和DR5三聚化,并与死亡受体胞外富含Cys区域相结合,激活<br/>DR4、DR5分子中的死亡结构域,使其死亡结构域相互聚集,并进一步通过<br/>同嗜作用招募FADD (Fas-associated death domain protein)。<br/>FADD包含有两个相互作用的结构域蛋白,即死亡结构域 (death <br/>domain,DD)和死亡效应器(death effector domain,DED)。FADD是通<br/>过两个DD之间的相互作用来结合受体,并同时通过DED之间的相互作用来<br/>结合凋亡信号的起始因子胱冬酶原(pro-caspase-8)。这样,人们把由<br/>“死亡配体-死亡受体-FADD-胱冬酶原分子”以串联形式组合而成的复合<br/>物称之为死亡诱导信号复合体 (death-inducing signal complex,<br/>DISC). 在DISC中的被激活的两个pro-caspase-8发生分子内水解,随后<br/>二聚化成胱冬酶caspase-8(又称为 FADD-like interleukin-<br/>1bconverting enzyme,FLICE),从而引发了细胞凋亡的流程。于是,<br/>被激活的caspase-8启动了非线粒体依赖途径和线粒体依赖的两种细胞凋<br/>亡途径。非线粒体凋亡途径通过激活的csapase8 直接激活下游的效应胱<br/>天蛋白酶分子caspase3、caspase7而启动级联反应,不断地传递和放大<br/>凋亡信号,从而引发对TRAIL敏感的细胞发生大量、快速的凋亡。线粒体<br/>依赖途径通过激活的caspase8作用于Bid (Bcl-2inhibitory BH3-<br/>domain-containing protein)形成有活性的tBid (truncated BID),<br/>tBid 迁移到线粒体内,促使包括 cytochrome C在内的线粒体蛋白的释<br/>放. 被释放的cytochrome C再与apaf-1,pro-caspase9和dATP形成一<br/>种被称之为 apoptosome的复合体。这种复合体二聚化以后再激活 <br/>caspase9,进而通过caspase3、caspase7诱导肿瘤细胞的凋亡; 其他<br/>被释放的线粒体蛋白包括了AIF(apoptosis inducing factor)、<br/>Smac/Diabo (second mitochondria-derived activator of <br/>caspase)、核酸内切酶G.,然而这些线粒体蛋白在配体单独作用下释放<br/>得并不明显。</p>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:36:22 | 显示全部楼层 来自: 美国
国外同类产品研究进展<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 由美国Genetech 和Amgen公司联合研制开发的人可溶性TRAIL114-<br/>281aa与上海恰尔生物研发的重组人凋亡素2配体分子结构一致。据有关权<br/>威信息公布,此产品的临床试验开始于2004年四季度,目前也刚完成I期<br/>临床并开始II期临床试验。研究结果与上海恰尔生物的基本一致,药物显<br/>示出良好的安全性并对多种肿瘤有效。这也有力的说明了上海恰尔生物研<br/>发的重组人凋亡素2配体的研究进展与国际水平同步。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 重组人凋亡素2配体的特点和优势<br/>&nbsp;<br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 临床前体外研究显示,凋亡素2配体在体外可快速、广谱的诱导肿<br/>瘤细胞凋亡,而对正常细胞无影响。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 临床前动物试验中,药效学研究表明重组人凋亡素2配体在小鼠体<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 内的移植瘤模型上亦观察到具有明确和较好的治疗结果,而未观察到<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 毒性。安全性评价表明:重组人凋亡素2配体在动物试验中是安全的<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; ,未测得LD50,并最大浓度连续两个月给药的观察中未发现毒性。药<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 代动力学研究表明,该药符合二室模型药动学分布特性。<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; I期临床试验中显示出良好的安全性及初步的有效性。入选的晚期<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 癌症病人用药后均未观察到明显的毒副反应,其中70%的病人病情得<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 以控制,生存质量有所提高。结论是“凋亡素2配体(rh-Apo2L)能强<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 烈、迅速、广谱地诱导转化细胞和人肿瘤细胞的凋亡。不同于以往应<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 用于肿瘤治疗的细胞因子(如TNF或FASL),Apo2L/TRAIL对正常细<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 胞没有细胞毒性作用,是目前已知的唯一表现为选择性诱导肿瘤细胞<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 凋亡而无系统性细胞毒作用的分子。”<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226; 重组凋亡素2配体为蛋白质分子,是人体天然分子的一个片段,可<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 反复应用。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 使用与国外完全不同的方法克隆、重组表达了此因子,用基因工程<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 可大量生产,临床应用易达到治疗剂量,<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 上海恰尔生物制定的凋亡素2配体制备工艺易流程相对简单,条件<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 容易控制,质量稳定,符合临床应用标准。<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 得到国家及地方创新基金的大力支持,目前为止,已经获得了国家<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; “863”项目、上海市现代生物与新药产业发展基金、上海市科委生<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 物医药重大项目、上海市科委专利二次开发、国家科技部创新基金等<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 的多项基金的大力资助。<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 得到国内肿瘤研究界知名机构、专家以及各大临床医院的全力支<br/>&nbsp;&nbsp; 持。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 鉴于国外药物研发的资金投入远远高于国内,而且研发周期较长,<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 而中国肿瘤临床病例的基数比国外要大,Ⅱ、Ⅲ临床研究的进度相对<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 比较有利,而且中国SFDA对治疗癌症的新药采取随报随审的快速绿色<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 通道,所以上海恰尔生物力争先于Genetech公司上市。<br/>&nbsp;<br/>&nbsp;<br/>&nbsp; &#8226;&nbsp; 作为国家I类抗癌新药开发研究,其主要应用对象为癌症病人,我<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 国有癌症病人几百万, 且每年以新增20-40万人的速度上升,产品上<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 市后将产生巨大的经济效益和社会效益。<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br/>&nbsp; &#8226; 我们于2007年3月开始重组人凋亡素2配体的II、III期临床研究, <br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 筛选单药治疗的有效病种,观察治疗有效病种的疗效及不良反应,进<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 一步观察其与化疗药物、放射治疗等联合使用的疗效和不良反应。在<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 单药安全性研究中显示,重组人凋亡素2配体毒副反应轻微,人体耐<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 受良好,非常安全;疗效评价显示对晚期恶性非小细胞肺癌、淋巴瘤<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 、胃癌等多种肿瘤有良好的效果,联合化疗药治疗增效显著,目前研<br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp; 究进展顺利,即将开展Ⅲ期临床研究。<br/>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:38:37 | 显示全部楼层 来自: 美国
<p>临床报道-1</p><p>&nbsp;<br/>rh-Apo2L治疗晚期复治非霍奇金淋巴瘤临床观察 <br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 发布时间:2007-11-12 </p><p><br/>浙江省肿瘤医院&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 主治医生:李铁&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 2007-11-12&nbsp;&nbsp; <br/>黄××,男,51岁,病例号169557,入住医院:浙江省肿瘤医院,临床诊断:左眼眶非何杰氏淋巴瘤,病理诊断:小淋巴细胞性。<br/>诊治过程:患者于1994年5月发现双侧眼球突出,后逐渐明显,于1994年12月中旬入江西玉山县人民医院,行“左眼眶内肿块摘除术”。1995年6月初患者又出现左眼突出,当地行CT示肿瘤复发,于1995年12月再次于当地行左眼眶肿瘤摘除术,术后病理示:“左眼眶非何杰氏淋巴瘤(小淋巴细胞性)”,术后于1996年4月1日至5月7日行左眼眶放疗554cGy/28F,放疗前后共行CHOP方案化疗四周期(CTX0.6,VCR2mg,ADM50mg,强的松300mg)。以后病情反复复发,前后共经历手术两次,放疗一次,化疗达十三次之多,病情反复进展。2007年3月28日,患者再次出现右眼突出,渐明显,右眼不能闭合,遂入院。<br/>考虑患者长期使用过各种化疗方案,效果均不理想,浙江省肿瘤医院化疗中心主任张沂平主任建议患者使用上海恰尔生物技术有限公司临床试验药物重组人凋亡素2配体。用药前肿瘤大小为3.9cm×2.8cm,用药两周期后肿瘤大小为3.2cm×2.6cm,用药四周期后肿瘤大小为2.4cm×2.1cm,,此时肿瘤缩小为53.9%,四周后疗效确认为PR,六周期后肿瘤大小为2.4cm×1.5cm,此时肿瘤缩小为67.3%,用药期间无明显不良反应。做满六周期临床试验后停止用药,此后三个月后患者来复查时尚未发现肿瘤有增大,患者自述对重组人凋亡素有很大信心,给与该药极大的肯定,患者自述“是重组人凋亡素2配体给了再次重生的希望”。<br/></p>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:39:48 | 显示全部楼层 来自: 美国
<p>临床报道-2</p><p>&nbsp;<br/>rh-Apo2L联合DDP+CF+5-Fu方案治疗胃癌初步疗效观察 <br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 发布时间:2007-11-20 阅读:36 次 </p><p><br/>四川大学华西医院肿瘤中心&nbsp;&nbsp;&nbsp; 2007-11-20<br/>邓**(DZNI),男,59岁。住院号:948398;入院日期:2007-10-9;入院诊断:贲门中低分化腺癌(T4N1M0 IV期)术后伴肝转移;入院主诉:反复黑便3年,吞咽不畅1月。<br/>患者于3年前出现反复黑便,经胃镜查示:腺癌。于2005-5-8在华西医院行“贲门癌切除术”。术后病理:(贲门)中低分化腺癌。后在肿瘤科做化疗FOLFOX方案五周期,于2006-12化疗完。<br/>1月前患者出现吞咽不畅,2007-10-9在华西医院CT示:肝内多发低密度灶(大者约:3.5×3.5 CM2),考虑转移。<br/>入组胃癌II B低剂量组后,分别于2007-10-11和2007-11-1进行两周期试验,试验用药为胃癌组:DDP+CF+5-Fu联合rh-Apo2L<br/>在试验期间患者出现化疗有关的副反应-恶心、呕吐,经对症治疗后好转。除此之外,患者一般情况良好、吞咽不畅明显好转,体重无明显减轻。<br/>两周期治疗后,CT复查示:与2007-10-9CT比较,肝内转移病灶大小、范围明显缩小,最大肿块由3.5×3.5CM2 缩小为1.5×1CM2。治疗两周期疗效评估为PR。(joe: 缩小为88%)<br/>患者将休息一周后,继续上述方案治疗2周期,以期达到更好的疗效。<br/></p>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 04:41:03 | 显示全部楼层 来自: 美国
<p>临床报道-3</p><p>&nbsp;<br/>rh-Apo2L联合NP方案治疗非小细胞肺癌初步疗效观察 <br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 发布时间:2007-11-20&nbsp; </p><p><br/>浙江省肿瘤医院&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 主治医生:洪丹&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 2007-11-20<br/>郑**,女,50岁入住医院:浙江省肿瘤医院,临床诊断:右肺中叶癌伴纵隔淋巴结、肺内多发转移,全身骨转移首先考虑,病理诊断:底分化癌(倾向腺癌)<br/>诊治过程:患者1年余前无明显诱因下出现腰部疼痛,以酸痛为主,不影响夜间睡眠,就诊于杭州市红会医院诊断为“腰突症”,对症治疗,效果欠佳。患者于2007年8月底就诊于117医院查MRI:多处骨质破坏。遂2007年8月27日就诊于浙江省肿瘤医院,查PET/CT:右肺中叶癌伴纵隔淋巴结、肺内多发转移,全身骨转移首先考虑。行右肺占位针吸:底分化癌(倾向腺癌)(F200704205)。<br/>浙江省肿瘤医院化疗中心主任建议该患者参加上海恰尔生物技术有限公司凋亡素Ⅱb期临床试验即使用顺铂、诺维本加上公司试验用药重组人凋亡素2配体。用药前肿瘤大小为4cm×2.8cm、2cm×1.5cm,用药两周期后为3.3cm×2.4cm、1.5cm×1cm,肿瘤缩小44.4%之多,病人也自述“用药后全身感觉轻松了很多了”,并且无明显不良反应。两周期试验结束后病人主动要求继续用药,现正处于第四周期用药中,一切情况良好,初步预测该患者四周期后有望达到PR标准,前景可观!</p><p></p>
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 楼主| 发表于 2008-2-23 13:56:50 | 显示全部楼层 来自: 美国

凋亡素,让我重获新生

<p>ZT:抗癌故事</p><p>凋亡素,让我重获新生&nbsp; <br/>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 发布时间:2007-11-2&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;</p><p><br/>我是天津肿瘤医院的一名肾癌患者,男性,今年61岁,发现病情以及治疗的大致经过如下:</p><p>2006年6月3日在胆囊切除手术时检查出得左肾癌</p><p>2006年8月7日行左肾切除术</p><p>2006年9月-2007年3月交叉进行了2个周期的化疗和2个周期的生物治疗,对所用的具体药物记不清了,病情未进展,但身体的损伤较大。第1次化疗时出现了心烦气躁、乏力、腿发软、手连吃饭的碗都端不稳,胃口不佳,只能吃些水果、蔬菜,血液学检查异常等;第2次进行了生物治疗,上述症状稍有减轻但未消除;第3次化疗时出现了更严重的症状,行走不便,基本只能卧床休息,心情烦躁、脾气暴躁等;第4次生物治疗时出现了憋气现象,但行走和饮食有改善。</p><p>2007年4月24日参加了重组人凋亡素2配体的单药临床试验,在用药的第1周期感觉浑身有劲、化疗的症状全部缓解,使用后未出现任何不舒服,心情也很开心;第2周期病灶控制,在用药第4周期时饮食增加,活动量增大;在第5周期时憋气现象基本消失,在第6周期检查时发现肿瘤病灶明显缩小,有好转现象。</p><p>我很开心参加了这个临床试验,这使我受益。</p><p><a href="http://qiaer.com/kangags-1.asp?ShowId=27&amp;ClassName">http://qiaer.com/kangags-1.asp?ShowId=27&amp;ClassName</a>=抗癌故事</p><p></p>
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