免疫这么火？远药，费用，疗效，副作用是不是了解一下？

夏日白泽

对于免疫治疗，现总结一下患者最常咨询的问题：

什么样的患者合适免疫治疗以及药物选择？

免疫治疗的费用是多少？

免疫治疗如何判断疗效？

免疫治疗有无副作用，该如何处理？

今天我们就来讲一讲。

什么样的患者合适免疫治疗？

来自国际及国内指南观点（ESMO/ASCO/NCCN）

1）肺癌  小细胞肺癌  晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗 化疗。

非小细胞肺癌   K药（keytruda）用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。

2）乳腺癌  三阴性乳腺癌 晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗 化疗。

3）胃癌 无论PD-L1表达是否为阳性，O药（Nivolumab）用于三线胃癌。PD-L1表达为阳性，K药（keytruda）用于三线胃癌。

4）肝癌   O药（Nivolumab）用于索拉菲尼耐药后的肝癌二线免疫治疗。

5）结直肠癌  Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）或者nivolumab（纳武单抗，Opdivo）或者nivolumab与ipilimumab联合使用用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。

6) 肾癌 肾透明细胞癌的高危患者一线选用nivolumab与ipilimumab联合使用。

7）经典霍奇金淋巴瘤  国产的信迪利单抗和卡瑞利珠单抗用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。进口的Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）和nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。

8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）用于辅助治疗及晚期一线治疗，这是首个用于辅助治疗的肿瘤。nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于辅助治疗淋巴结受累或转移性病变的全切除黑色素瘤患者辅助及晚期一线治疗。国产特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

（注：一线治疗、二线治疗、三线治疗都是指晚期治疗，一线治疗是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物、一线治疗耐药以后、再选择二线治疗，二线耐药后在选择三线治疗）。

对PD-1抗体、PD-L1抗体效果好的人群主要有如下的特点：

（1）PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，PD-L1表达＞50%疗效更好；

（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；

（3）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；

（4）微卫星高度不稳定即MSI-H;

（5）患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。

免疫治疗的费用是多少？

1）nivolumab（纳武单抗，Opdivo）建议零售价定为100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同体重的患者有不同的指导用量。以50kg的患者为例，每两周静脉注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每个月的用药费用约为2.7万元。

2）Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）建议零售价定为100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者为例，3周用药费用约为1.8万元。

3）特瑞普利单抗 零售价定为240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者为例，1月用药费用约为1.4万元。

4） 信迪利单抗 零售价定为 10ml: 100mg 7838元。人体体重的患者用量均一样，3周用药费用约为1.5万元。

5）卡瑞利珠单抗 用法用量 200mg q2w，零售价定为19800元/200mg，1月用药费用4万元。

免疫治疗如何判断疗效？

因为PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右，所以，使用PD1/PDL1三个月可以通过常规的CT、PETCT、磁共振等检查手段判断疗效，有效继续使用，无效需要停药。

有些患者使用1-2个疗程后复查CT提示病灶增大，认为无效，立刻停止使用。对于这样的情况，首先需要先排除一下是否为“假性进展”。所谓假性进展（在开始抗PD1/PDL1后4-6周内），顾名思义就是不是真正的进展，免疫治疗初期瘤体增大或出现新病灶，考虑与肿瘤细胞受攻击后大量坏死物堆积或免疫系统激活后淋巴细胞的浸润有关。多项研究表明恶性黑色素瘤假性进展的发生率为6.7%。

1. “假性进展”的表现

1、 虽然目前没有明确的“假性进展”的判断标准，根据临床经验判断如下表现：

1）首先，患者的症状好转，包括疼痛减轻、食欲好转、体重增加、咳嗽气喘症状好转等，虽然复查CT提示病灶增加，考虑“假性进展”。

2）使用PETCT作为评价标准，治疗前后SUV值没有增加反而降低，考虑“假性进展”。

3）可以对比一下患者的转移灶是否都同时增大，考虑“假性进展”。

4）通过对比抗PD1/PDL1用药前后白介素-8的变化，可较早预测药物疗效，可以辅助诊断假性进展。

5）最后谈一下，可以确诊 “假性进展”的办法，就是对增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺结果提示免疫T细胞CD3 CD4 CD8 细胞浸润明显增多，基本可以判断为“假性进展”。

有些患者使用免疫药物1-2个疗程后出现肿瘤超进展必须停药。

2. 肿瘤超进展的定义

1）免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月，

2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%，

3）免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

对于伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变的患者也和超进展有关，具体机制尚不明确。Champiant研究报道了使用抗PD1/PDL1治疗的超进展发生率为9.2%，而大于65岁的患者发生率为19.4%，提示老年患者更容易发生肿瘤超进展。

免疫治疗有无副作用，该如何处理？

免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。

常见的不良反应包括：皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级，分别采用不同的治疗方式。

·    1级不良事件，对症处理，不推荐使用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗；

·    2级不良事件，局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗；

·    3级不良事件，静脉使用1-2mg/kg/d强的松，连续使用三天后，症状缓解，强的松剂量减半，如果症状没有缓解的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，此时应暂停免疫治疗，后期是否继续使用免疫治疗，要谨慎；

·    4级不良事件，静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，后期永久停用免疫治疗。