免疫治疗给小细胞的希望！

夏日白泽

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一种特殊类型，属于恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15%～20%。以化疗为主联合放疗和/或手术等综合性治疗，尽管初始治疗高度敏感，但是高复发率使得其远期生存仍未得到明显改善。
伴随CSCO上周刚在厦门落下帷幕，我们一起来看看小细胞肺癌在免疫治疗和靶向治疗技术方面的机会。
1、免疫治疗
目前提到免疫治疗，主要是指免疫检测点抑制剂的治疗PD1。免疫检查点抑制剂的治疗机理是阻断肿瘤细胞的伪装，让肿瘤细胞暴露并被人体自身的T淋巴细胞识别，依赖人体自身的特异性免疫将肿瘤细胞清除。目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个：
O药：Opdivo(Nivolumab)、（已被CFDA批准在中国上市，目前各大城市都有销售）
K药：Keytruda(Pembrolizumab)、（已被CFDA批准在中国上市，目前各大城市都有销售）
T药：Tecentriq(Atezolizumab)、
I药：Imfinzi(Durvalumab)、
B药：Bavencio(Avelumab)。
虽然免疫检查点抑制剂在上市时宣传肺癌患者5年生存期的概率是16%，且能从前获益，能将肺癌变成慢性病。但在小细胞肺癌中，目前还达不到。此外，不可否认的是，什么样的患者能获益，学界依然没有统一答案。
KEYNOTE-158的研究结果证明K药二线治疗PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者（PD-L1≥1%，采用22c3试剂盒检测），ORR为35.7%，OS达14.6m，而PD-L1阴性患者的ORR仅为6.0%。所以说，K药在PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者具有良好的抗肿瘤活性和持久应答。
但是，在CheckMate 032研究发现，不管是O药单药治疗还是O药联合I药治疗，疗效都与PD-L1表达状态不相关。（PD-L1≥1%为阳性，采用28-8试剂盒检测）但是这个研究采用肿瘤突变负荷（TMB）作为分组因素进行数据分析时发现，TMB高的患者不论是单药治疗还是联合治疗都有更好的ORR，联合治疗的ORR达到46.2%，所以，TMB可能是免疫治疗的一个充满前景的生物标记物。
但是，不管是PD-L1还是TMB，其检测平台和cutoff值确定都没有一个统一的标准，所以将PD-L1阳性和TMB作为biomarker在临床来筛选获益人群还需要更多的研究。
同时，研究还发现，不管PD-L1表达状态，TMB的高低，在治疗的3个月内有超过一半的SCLC患者出现了疾病进展。NCCN指南已经明确指出，有EGFR、ALK、Braf V600E突变的患者，使用免疫检查点抑制剂治疗会出现超进展。另外，临床在别的瘤种中也发现MDM2\MDM4等基因突变也会出现超进展。目前在SCLC中会发生快速进展的分子标记物还不明确，还需要记一步的研究发现。目前更大测序公司在做基因检测时，也只是尽量借鉴别的瘤种中的证据来给出用药建议。
由于免疫检查点抑制剂的优势，目前免疫联合靶向，免疫联合化疗的疗效和毒性耐受等还在研究中，目前公开的数据不多，SCLC的数据更少。
免疫治疗除了免疫检测点抑制剂的治疗，还有CAR-T, T细胞疗法，抗吞噬信号等，CART简单点来说CAR-T细胞治疗就是通过提取患者免疫细胞，通过体外培养进行扩增加，增数量增加质量，再利用基因工程技术给免疫细胞镶嵌上能识别癌细胞的基因片段，再回输到患者体内，利用免疫细胞去杀死癌细胞。现在大部分还处于临床前研究状态或者在少部分三甲医院开展。我们也期待更多的治疗方案上市，给SCLC带去希望。

我的名字叫陈建

奇怪，大家都不看的吗