【分享】"我不相信任何保健品，很多免疫联用注定会失败"|

遭遇蝴蝶

"我不相信任何保健品，很多免疫联用注定会失败"|陈列平教授

关于增强免疫力
B: 您最近提出的一个概念叫“免疫正常化”，我觉得除了对学术领域，对大众也挺有意义。因为咱们中国人特别喜欢增强自己的免疫力，从“免疫正常化“的逻辑上讲，是不是说明并非每个人都需要提高免疫力？通过一些方法提高免疫力，会不会起副作用？
C: 这个对你做科普可能很有用。我认为，一个正常人是不需要增强免疫力的！
我也见到很多广告，说某某东西能增强免疫力。但它们几乎肯定没用，因为机体有很强的调节机制，即使你把它提高到一定程度，很快它就会调节回来。
我是不相信任何保健品能增强免疫力的。我平时也是不吃任何保健品的，如果有人来问，我都是表示反对的，实在没必要。正常的饮食，好的空气环境，加上锻炼身体，这些可能占了影响健康因素的99%。由于机体强大的调节功能，号称能增强免疫力的东西，要不就不会增强，要不就增强了也没什么用。
而且增强免疫反应有可能产生疾病，是很糟糕的事，只要保持正常就好。保健品最早期的概念，是机体可能缺乏某些东西，那就把它补上。但是如果已经是正常水平，你还给补更多，不见得有好的效果。
B: 这点确实很重要，请您展开谈谈免疫系统太强会有什么问题？
C：我上课经常考学生的题目之一就是，免疫系统到底有哪些特征？
主要有三条，第一条是特异性，免疫系统的识别具有特异性，包括抗体，T细胞受体等；第二是它的长期记忆，比如疫苗；第三就是它很强大的调控机制，机体必须让免疫力控制在一定的水平，超出或者降低都会出问题。
因此，把免疫细胞的活性控制在一定程度是最重要的，而不是越高越好。
事实上，免疫太强会导致很多疾病。包括抗癌治疗的时候，很多方法就是提高免疫反应到超出正常的水平，但它的结果常常是造成另外一个疾病，然后又需要想办法治疗新的疾病。
最典型的就是骨髓移植，它治好了白血病，但同时产生了另外的疾病叫做移植物抗宿主病（GVHD），也很危险。我预测，现在很火的CAR-T治疗后也会遇到这个问题。只要把免疫系统提高到一个超出正常范围内的程度，都很可能会出现一些问题。

关于CAR-T
B: 您说CAR-T长期可能会出现问题？是指像Emily那样没有B细胞么？
C: 对，CAR-T治疗后没有B细胞实际上就是一种病，一旦病毒感染就可能会有问题。严格来说，就是得用一个更小的病的代价去治疗更严重的病，比如肿瘤等，这个我觉得还是合理的，毕竟先活下来再说。由于没有更好办法，只能付出一些代价。
但是我认为科学追求的，还是让机体回到正常的水平，这样治疗效果应该更好。现在已经可以看出这个苗头，虽然比例还不高，但这是一个新的理念，一个长远的目标。
我前段时间回顾免疫治疗的历史，发现绝大多数治疗方法都是把免疫系统变成异常，用一个比较小的代价去治疗严重的疾病。但这势必意味着还要治疗这个异常。我们应该追求完美，所以我提出“免疫正常化”这个概念，也算是一个努力的目标，而且我们也确实可以做到。
B: CAR-T治疗血液类疾病有效果，但实体瘤一直效果不佳。您认为未来有机会突破么？和PD-1联用会有用吗？
C: 我认为CAR-T在治疗个别实体瘤中有可能成功，但广泛地说能够治疗各种各样的实体瘤，类似PD-1/PD-L1抗体这样，可能很难。
原因是多方面的。第一是CAR-T的靶点很有限，因为它需要有抗体能特异识别肿瘤细胞，而不识别正常细胞。从上世纪六十年代开始，抗体已经做出了几百万，而专门针对肿瘤的抗体，我们叫“magic bullet（神奇子弹）”，却一直没什么突破，直到现在依然寥寥无几。
第二个问题和我的本行有关系，那就是肿瘤有着强大的免疫抑制性微环境。我们知道T细胞平时也能够进到肿瘤，去试图杀癌细胞，但是一直不成功。原因就是肿瘤的微环境很复杂。很多人认为肿瘤生长和免疫系统的关系，是两者在平行地赛跑，看谁跑得快。我经常看到一些科普，说有时肿瘤细胞长得快，免疫细胞激活得慢，肿瘤就赢了，反之免疫细胞就赢了。
这是一个非常简单的说法，而且从原理上来讲是错误的。为什么？因为肿瘤不是简简单单地生长，不是简单的两类细胞赛跑，而是肿瘤细胞很活跃地想办法把免疫细胞干掉，把免疫反应抑制住，这是CAR-T也很难解决的问题。你即使输了很多免疫细胞，超出身体正常量几十倍，上百倍都可以送进去。但是输进去以后，一方面机体本身有强大的反馈，加上肿瘤也抑制淋巴细胞，所以加在一起，阻碍免疫细胞起效的力量是很强大的。

关于免疫治疗
B：说说PD-1药物联用的问题。这几年大家尝试了非常多的免疫联用，但实话实说，绝大多数都失败了，您觉得问题出在哪里？
C: 原因很多，但最基本的原因，还是缺乏很好的基础科研。
“联用”这个概念一开始就被滥用了。我今年初的时候，组织了一个专门讨论肿瘤免疫联用的国际会议(Keystone Symposium)。在会场上，我的开场白就是:“我不喜欢免疫联用（I am not a fan of combination）。”大家都呆住了，问那你为什么搞这个会？我就跟大家讲，虽然大家都在讲免疫药物联用，但我认为科研水平还远远不够，这个会议的目的就是请大家来讨论科学问题的。
在我看来，两药联用必须有一个很好的生物学理由，如果两药联用的效果，不能够超过每个单药轮流使用的效果，也就是说1+1不能大于2的话，为什么联用？ 1+1=2的情况下意义已经不大，因为大可以两个药先后使用，不必联用。现在更糟糕的是，有些药联用后效果没有协同，副作用反而是1+1大于2，这样还有什么意义呢？
现在还有一个更坏的趋势是把抗PD-1/PD-L1药物和另外一个无效的药联用。这个根本逻辑上就是有问题的。由于其中一个药单独使用无效，如果联用失败，你根本无法判断是药物本身问题还是联用机理问题，盲目性非常大。我觉得，联用之前，每个药物本身都至少得有些效果，否则联用没有意义。但很遗憾，现在有大量这种“抗PD-1/PD-L1药+无效药”的联合研究。
药物联用必须是有标准的，现在很多联用并没有相关研究作为基础，有些公司仅仅因为手头正好有某个药，就开始拿来和抗PD-1/PD-L1做联用，期待出现奇迹。这种研究我叫它“有啥用啥型研究”，而不是“啥好用啥型研究”。这种做法是在浪费资源，也耽误了病人的治疗，是非常不好的趋势。
我两个月前去FDA审批肿瘤药物的中心做讲座， 他们说现在已经收到2500个左右联用药物的申请！问我该怎么办？我当时就开玩笑地讲：我有办法！只要你确定告诉我想批多少，我就告诉你应该用什么相应的标准去筛选。标准越严格，符合要求的试验就越少。真正把我的标准一条条加上去，最后你的工作量肯定变小。
B：免疫治疗的有效率还不够高，大家都在寻找好的生物标记物（biomarker），包括您参与发现的B7-H1（PD-L1）。那生物标记物目前对临床的意义到底如何？我看君实药物上市也并没有用生物标记物。
C: 很好的问题，我们发明PD-L1组化染色，并不是作为生物标记物，而是为了研究它在肿瘤中的免疫机理。由于PD-L1在肿瘤不同部位表达差异很大，因此作为标记物是有挑战的。我们当年研究可以使用很大块的组织切片，所以可以得到好的结果，但在临床应用时往往只能靠穿刺，组织很小，所以准确性有所下降。
尽管如此，很多药厂还是作为生物标记物去开发了，有些肿瘤上效果还可以，但不够完美。PD-L1等方法作为临床生物标记物，很多基础研究还是不到位的，但由于各种原因，目前药厂没有在这方面下功夫。希望有实力的药厂和研究机构可以投入更多精力开发新的更好的生物标记物，更好地筛选能从治疗中获益的患者。

关于新药突破
B: 整体看来，PD-1药物能帮助20%-30%的晚期患者，那么对于其它70%-80%左右患者而言，突破点在哪里？还会出现像PD-1/PD-L1这样的重要通路和重磅药物吗？
C: 我认为完全有可能。很多年前，通过肿瘤的微环境，尤其是肿瘤有没有PD-L1表达，以及有没有免疫（淋巴）细胞，我们已经把肿瘤分成了四类。
第一类是肿瘤里面完全没有免疫反应，找不到淋巴细胞，PD-L1也不表达。
第二类是有免疫反应，有淋巴细胞，也有PD-L1的表达。这一类就是现在能够从PD-1免疫治疗中受益的。这一类在实体瘤里整体大概占25%。
第三类的肿瘤，是有免疫反应，有淋巴细胞，但没有PD-L1。所以很明显，里面有其他免疫抑制机理。
第四类和第一类相似，没有淋巴细胞，但区别在于它有PD-L1的表达。
刚才说了，第二类我们现在比较有把握能用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。第三类我们知道肯定有其他的抑制机制，所以从几年前就着手研究，最近已经有点进展。
比如，我们找到了一个新的分子叫Siglec-15(S15)，它的一个特点就是，如果肿瘤是S15阳性，那PD-L1就是阴性。反之亦然，因此，可以看出S15和PD-L1这俩分子是相互排斥的，极可能是另一种重要的免疫抑制机理。文章还没有发表，但它的抗体也已经被开发出来，临床试验都已经开始了。
第一类和第四类肿瘤我们也已经研究了很多年，估计明年会公布一些新的发现。
现在有些人觉得研究新的免疫通路很困难，那是因为他们没有积累，也没有认真去找。十几年来，我们实验室建立一个很强大的系统去筛选，相信未来几年会有一系列成果。
B: 您刚才说的第一类和第四类肿瘤，就是大家常说的“冷肿瘤”。很多人想尝试用溶瘤病毒，或者STING激活剂，TLR激活剂等办法把冷肿瘤变热，然后再配合PD-1/PD-L1药物治疗，您觉得这个方向有希望吗？
C: 把肿瘤从没有淋巴细胞侵润变成有淋巴细胞浸润，再进行免疫治疗，这是一个好的方向。但目前很多人的做法不太正确，两年前，我就已经预测了STING激活剂这类做法会失败，不信可以去看当时的聊天记录。
为什么这么说呢？是因为他们还没有搞清最基础的生物学问题，那就是肿瘤病人的免疫系统和正常人是不同的。我们不能盲目套用正常人体内的免疫机制去治疗肿瘤。事实上，肿瘤微环境中的免疫机制很可能是和正常人不同的，但大家一直忽略这个问题。
比如疫苗用在正常人身上效果很好，但肿瘤疫苗都失败了，为啥？因为肿瘤微环境不同了，疫苗产生的免疫效果也不同。
我个人觉得肿瘤疫苗要想办法尽早用，那个时候肿瘤的免疫抑制还没那么强，微环境更接近正常人，效果会好。比如，最近报道针对HPV病毒的疫苗在宫颈癌的癌前病变（CIN）中效果就很好。但一旦成了晚期肿瘤，形成肿瘤微环境，研究方法就完全不同了。