铂类药物的比较

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背景
1967 年人类首次发现顺铂具有抗肿瘤活性，从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有 70％～ 80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为４个步骤 ：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于 DNA，引起 DNA 复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种，第一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂，五种药物的作用机制类似，但适用范围、用法及不良反应是有不同的。
一、铂类药物的基本情况介绍
（一）概括
1代：顺铂——1979 年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，应用广泛，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用。
2代：卡铂——美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey 公司于 1986年合作开发，是进入临床的第 2 个铂类络合物。结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。特点如下：（1）化学稳定性好，水溶性是顺铂的17倍； （2）胃肠道等毒副反应程度低于顺铂，病人耐受程度较高； （3）卡铂与顺铂具有相同的载体基团，对顺铂产生耐药性的患者，再用卡铂时效果也不佳。
奈达铂——本盐野义制药公司研制开发，于 1995 年 6月首次在日本上市。结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，溶出度大约是顺铂的10倍，作用比顺铂好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致，给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时，前者在肾脏的累积量仅为顺铂的40%。
3代：奥沙利铂——草酸 -（ 反式 -1-1,2 - 环己烷二胺 ） 合铂的全称，是由瑞士Debiopharm 公司研制开发，1996年法国 Sanofi公司生产销售。作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
洛铂——二氨甲基 - 环丁烷 -乳酸合铂，由德国开发。2002年，我国海南长安国际制药从德国ASAT公司独家购买了在中国的专利权和生产销售权。2005年，经国家食品药品监督管理局（SF-DA）批准，作为国家一类新药上市。其作用机制除影响 DNA 的合成、复制以外，还可以影响原肿瘤基因 c-mye的表达。而c-mye的表达与肿瘤的发生、凋亡和细胞增殖有关。
（二）基本使用方法
1.顺铂：用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。
2.卡铂：先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，再用5%葡萄糖注射液稀释至0.5mg/ml，避光输注。
3.奈达铂：临用前，用生理盐水溶解后，稀释至250-500 ml，静滴60分钟以上，滴完后再补液1000-1500 ml。
4.奥沙利铂：先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉滴注2h。
5.洛铂：5%葡萄糖250 ml 静滴2h。
（三）不良反应对比
1.胃肠道不良反应：顺铂严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性；卡铂的胃肠道反应较顺铂轻微且少见，停药1～2周可恢复；奈达铂的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为43.2％和32.4％；作为第3代铂类药物的奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。
（顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂）
2.肾毒性：顺铂的肾毒性最严重，即使为抗癌活性最佳剂量时，肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见于用药后10～15 d，多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。作为第2代铂类药物，卡铂和奈达铂的肾毒性明显轻于顺铂。而第3代铂类药物如奥沙利铂和洛铂，肾毒性更是大大降低。
（顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂）
3.血液毒性：顺铂的血液毒性较严重，白细胞减少的发生率为27％。卡铂的骨髓抑制作用更为强烈，不仅使白细胞减少，同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80％。奥沙利铂单独用药时，引起骨髓抑制较少见，洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似。
（奈达铂>卡铂>顺铂>奥沙利铂、洛铂）
4.神经毒性：顺铂：主要表现为神经末梢障碍，视神经乳头水肿和球后视神经炎，听神经损害，严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡铂：神经毒性较小，产生症状与顺铂类似，但症状较轻。奈达铂：主要耳神经系统毒性反应。奥沙利铂：神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7 d。约1％～2％的患者发生急性喉痉挛，85％～95％的患者遇冷会激发和加重。洛铂的神经毒性较轻，1.3％的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5％的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。
（奥沙利铂>奈达铂>卡铂>顺铂>洛铂）
（五）其他
1、顺铂应用于多种肿瘤均有较好的疗效，但因显著的肾毒性，需在用药前进行水化利尿，其他不良反应亦较重，一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。
2、奈达铂有最显著的耳毒性，日本上市，未纳入NCCN指南，循证学依据较少。3、洛铂于中国上市，目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病，大型临床实验的循证学依据尚少。
二、铂类治疗使用技巧
（一）EGFR、ALK和ROS1等敏感基因阴性的NSCLC患者
如果身体评分符合要求，一线含铂化疗是各国NSCLC治疗指南的推荐方案，相对单药化疗和无铂双药化疗方案，有效率和总生存期均有改善。
（二）EGFR、ALK和ROS1等敏感基因阳性的NSCLC患者
靶向药耐药后，如果身体评分符合要求，第一次化疗也应该使用含铂化疗方案。
（三）二线化疗
在一项荟萃分析中发现，在二线化疗中，尽管双药联合方案相对于单药可显著延长患者的无进展生存期以及提高缓解率，但是并不能改善患者的总生存，并且有更多的毒副反应，因此，目前更偏向选择单药用于二线化疗。
  Arrieta O等分析了11个晚期NSCLC临床试验的结果，大约有10%的患者一线化疗后的无进展生存期大于6个月，这些患者接受二线含铂化疗的平均有效率是23%（75/326）。
   石远凯等研究了364名NSCLC患者一线含铂化疗后接受二线含铂化疗的疗效情况。
患者特特征：中位年龄55岁；男性273人，女性91人；PS评分0分238人，1分126人；IIIB期84人，IV期280人；腺癌230人，鳞癌93人，其它类型41人。
一线化疗方案：紫杉醇+铂180人，吉西他滨+铂92人，培美曲塞+铂31人，长春瑞滨+铂45人，依泊拓苷+铂10人，伊立替康+铂6人。平均有效缓解率31.9%。
二线化疗方案：紫杉醇+铂145人，吉西他滨+铂81人，培美曲塞+铂99人，长春瑞滨+铂32人，依泊拓苷+铂4人，伊立替康+铂3人。平均有效缓解率11.5%，平均无进展生期3月。
TTP分组：根据一线化疗后的疾病进展时间（TTP）分成四组：0-3个月，4-6个月，7-12个月，>12个月，疗效数据见下表。


分析结果：年龄不大于60岁，PS评分小于2，一线化疗后的疾病进展时间大于12个月的NSCLC患者可以从二线含铂化疗中受益。