掐断肿瘤“粮草供应”！抗血管生成药是这样打“防御战”的…

雨泽

昨天有家人在群里讨论起了抗血管生成药物，因为对相关特性的不同表述，还产生了一点小异议。所以我又来“洗帖”啦，从各版块抽取抗血管生成药物的相关帖子整理到一起，希望能帮助家人们更清晰的认识抗血管生成药物。


先一起来看一篇好大夫在线对天津医科大学肿瘤医院李凯主任的专访，了解什么是抗血管生成药，哪些人适合抗血管生成药，以及抗血管生成药的联合使用。


一、什么是抗血管生成药

好大夫在线：什么是抗血管生成药？它是如何治疗肺癌呢？

李凯教授：抗血管生成药是一种血管靶向药，它与传统治疗肺癌的药物不同。传统治疗肺癌的药物就是人们常说的化疗药，它主要打击肿瘤细胞，但具有很强细胞毒性。化疗最初往往可以将部分肿瘤细胞杀灭，但经过一段时间，肿瘤细胞会耐药。有些肿瘤细胞经过化疗后会进入慢增殖状态，我们可以看到肿瘤细胞缩小了，但却不能完全清除掉，医学上称这种现象叫“部分缓解”而不是“完全缓解”。如果可以一直维持在部分缓解、保持人瘤共存的状态是最好的，但往往事与愿违：当化疗停止后，肿瘤细胞会快速生长。

研究发现，肿瘤快速生长最重要的原因是肿瘤细胞得到了营养支持，即肿瘤细胞周围出现很多新生的血管，这些血管像“粮草后勤”一样，让肿瘤细胞死灰复燃，所以治疗肿瘤不仅要杀灭肿瘤本身，还要关注肿瘤周围的生长环境。抗血管生成药就是打击肿瘤周围的新生血管，改变肿瘤生长微环境的药物。微环境对于肿瘤生长非常重要，就像我们打击敌人的部队，如果没有切断它的粮草供应，它终会死灰复燃。

好大夫在线：抗血管生成药与厄洛替尼、吉非替尼等靶向药有什么区别？

李凯教授：厄洛替尼、吉非替尼等药物的作用点是肿瘤本身。肿瘤细胞的受体像钥匙孔一样，靶向药就像一把钥匙，对准肿瘤受体，进而进行治疗。抗血管生成药的作用点在肿瘤血管网的内皮细胞上，它攻击的是肿瘤的微环境。

好大夫在线：抗血管生成药的治疗效果怎么样？

李凯教授：抗血管生成药的作用是掐断敌人的粮草、化疗药是打击敌人的军团，只有既打击敌人的军团又掐断它的粮草，才能收到最好的效果，所以抗血管生成药必须和化疗药联合使用，而单独使用抗血管生成药的效果并不好。最新的临床试验显示，无论是在短期的效果还是维持肿瘤长期稳定方面，联合使用都比单独使用传统化疗的效果好。

二、哪些人适合抗血管生成药

好大夫在线：哪些患者适合使用抗血管生成药治疗呢？

李凯教授：原则上讲，只要是有血管的肿瘤使用抗血管生成药都会有效，因为肿瘤细胞都是靠血管供应营养物质而生长的。但是，化疗有效的患者才宜使用抗血管生成药。抗血管生成药也有适应症，因为它本身会引起一些血管问题，所以靠近大血管的肿瘤应用起来要慎重。总而言之，抗血管生成药最适合经过传统化疗后，肿瘤被打压得非常小，然后通过它进行强功固效的患者。

好大夫在线：所有类型的肺癌患者都可以使用抗血管生成药吗？

李凯教授：需要从两方面考虑。一方面是药物的毒副作用，有一些抗血管生成药可能会引起出血，所以靠近大血管的肿瘤、尤其是有出血倾向的，要慎重（奇迹网注：因为鳞癌多是发生在肺部的大气管，这种大气管与外界相通，表面有很多血管，一旦被破坏会引起大出血，所以很多鳞癌患者是不建议使用抗血管生成药物的）。另一方面我们要从疗效考虑，医生会选择血管供应丰富，或者外周血中有很多血管内皮细胞，聚集到肿瘤附近、形成新生血管的肿瘤。如果有这种现象，应用抗血管生成药物会取得非常好的疗效。

好大夫在线：什么时候应用抗血管生成药呢？患者确诊后就可以使用吗?

李凯教授：抗血管生成药应该在有效的放化疗，或者有效的其他治疗的基础上使用，它起到锦上添花而不是雪中送炭的作用。值得注意的是，化疗毒副反应比较大，所以不能无限制使用化疗，而抗血管生成药的毒性比较小，所以它可以在化疗结束后一直使用下去，我们称之为维持治疗。

好大夫在线：应用抗血管生成药之前要做哪些检查？需要做基因检测吗？

李凯教授：抗血管生成药目前没有针对明确的肿瘤驱动基因，所以对于其疗效，只能采用动态观察。例如我们看到血液中活化的血管内皮的水平下降，那么治疗就是有效果的。同时需要监测肿瘤内部的血液供应，因为压制了肿瘤的血液供应，往往预示有很好的效果。

三、抗血管生成药与化疗、靶向药联合使用有协同作用

好大夫在线：抗血管生成药可以与厄洛替尼，吉非替尼等靶向药联合使用吗？

李凯教授：抗血管生成药主要是与化疗药联合使用，很少与厄洛替尼、吉非替尼等靶向药联合使用。但最近有研究发现，抗血管生成药和厄洛替尼等靶向药联合使用，也可以提高疗效。单用靶向药时肿瘤无进展生存时间（肿瘤不发展的时间）是9.7个月，联合应用后肿瘤无进展生存时间可以延长至16个月，所以，抗血管生成药锦上添花的作用不仅仅局限在化疗，其与肿瘤表皮生长因子抑制剂（厄洛替尼等靶向药）等也有协同作用。

好大夫在线：抗血管生成药经常与化疗联合使用，效果怎么样？

李凯教授：联合使用的效果就是能够延长患者远期生存时间。具体而言，联合使用虽然不能让肿瘤在短时间内迅速缩小，但是它可以长期压制肿瘤，不让肿瘤增大和复发，进而让患者能够带瘤生存，即患者没什么症状，像正常人一样生活。而这种状况可以延长很久，这也是联合使用的优势。


四、抗血管生成药联合化疗，副作用会更大吗？用多久可以停药？

好大夫在线：抗血管生成药有哪些副作用？

李凯教授：它的副作用比传统的化疗药要轻，主要集中在心血管系统，比如患者以前有高血压，使用抗血管生成药后，可能导致高血压加重。如果用药前有心脏的病变，用药后可能导致心脏症状加重，例如心率加快，心肌缺血等。另外，国外有报道，抗血管生成药物导致蛋白尿、肾脏的供血改变等病例。考虑到国人体质与西方人的差别，国产的抗血管生成药副作用会更轻。

好大夫在线：抗血管生成药与化疗药联合使用，会加重副作用吗？

李凯教授：从大规模临床研究看，目前没有证据显示，两者联合使用会加重副作用。抗血管生成药对心血管系统会有比较突出的干扰，但治疗肺癌的化疗药中对心血管毒性较大的药较少。当抗血管生成药与其他心脏毒性较大的药物联合应用时，危险度可能会增加。

好大夫在线：应用抗血管生成药出现副作用后该怎么办？

李凯教授：当抗血管生成药导致心率加快或者心肌缺血时，通过放慢输液速度可以缓解。

对于体质特殊的患者，如果通过该方法行不通，可以先暂停输液。同时可以应用营养心肌的药物，或者普通的降低心率的药物就可以改善。应用抗血管生成药的另外一个副作用就是引起出血，严重者甚至会出现大咯血，这种副作用主要出现在国外产的抗血管生成药中。对于这种情况，医生使用前会综合评估，如果使用中出现出血，首先要停用药物，采取止血措施，防止出现较严重的出血。抗血管生成药的副作用一般是可逆、可恢复的，不像化疗药物会累积毒性，所以，患者很少会因为毒副作用而停药。

好大夫在线：抗血管生成药应用多久之后可以停药？

李凯教授：理论上抗血管生成药在有效的情况下，可以长期维持使用。如果维持使用期间出现耐药，肿瘤进展了，就需要停止使用，更换其他治疗方式。如果出现不能耐受的毒性，此时再有效也需要停止使用。如果患者的经济条件不允许，也只能停药了。毕竟抗血管生成药的价格比传统化疗药贵一些。应用抗血管生成药时，最重要一点是需要随时监测肿瘤细胞的血管状态，评估肿瘤是在苏醒状态还是休眠状态。如果肿瘤出现复发迹象，应该及早采取措施或者更换治疗方案，或者在使用抗血管生成药物同时加用其他药物。

好大夫在线：抗血管生药的费用大概是多少？可以报销吗？

李凯教授：各地的医保有一定差异，所以费用也有所不同。部分省份已经将抗血管生成药物纳入了医保。我们希望随着此种药物优势人群的明确，我们应该越治疗越精。现在讲究精准医疗，抗血管生成治疗也要“精准化”，将药物给最适合的人群，医保的负担也会相应减少。我们希望抗血管生成药可以像化疗药一样全面进入医保，给更多的病人创造更多的治疗机会。


五、抗血管生成药物的不良反应如何处理？

通过以上内容，大家应该已经对抗血管生成药物了解的差不多了，关于抗血管生成药不良反应的处理，晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)里也有专门的篇幅。因为贝伐珠单抗已被美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、ASCO及ESMO等多项国际权威指南推荐用于治疗非鳞NSCLC，而重组人血管内皮抑制素，也就是大家常聊起的恩度虽然已经在我国投入临床使用多年，但尚未被国际指南推荐。所以只提及了贝伐珠单抗的不良反应及其处理，内容如下：

1．需特别关注的不良事件包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞及出血性事件，与非亚裔患者相比，亚裔患者≥3级出血事件和血栓事件的发生率更低，蛋白尿发生率更高。

2．相关处理：治疗相关高血压，常规降压治疗即可解决或改善；出血事件：正确选择患者，可降低3级以上出血事件的发生；蛋白尿及血栓栓塞：用药过程中需进行监测。

高血压的处理：在针对各种适应证的临床试验中，根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件的评价标准(US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)，接受贝伐珠单抗治疗的患者中3级和4级高血压的总发生率为0.4%～17.9%。采用贝伐珠单抗治疗的患者4级高血压(高血压危象)的发生率为1.0%，在只采用与试验组相同化疗的患者中，4级高血压的发生率不超过0.2%。通常情况下，通过口服抗高血压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂或钙通道阻滞剂可对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。

蛋白尿的处理：在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2 g/24 h时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到<2 g/24 h，再开始治疗。

另外，这篇华中科技大学同济医院的张莉教授盘点的贝伐珠单抗的 4 大常见不良反应及如何应对也可以认真看下。


六、抗血管生成药和其他常见的靶向药有什么区别？

最后，再一起来了解下抗血管生成药和其他常见靶向药有什么区别。

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谈到肺癌靶向药，我们首先想到的就是特罗凯、易瑞沙、凯美纳等药物。其实，除了这些药以外，抗血管生成药也是肺癌靶向药的一种。那么，抗血管生成药和其他常见的靶向药有什么区别呢？

肿瘤快速生长最重要的原因是肿瘤细胞周围有很多新生的血管，这些血管为肿瘤生长提供营养支持。其中VEGF（血管内皮生长因子）与受体结合后，在诱导新生血管生成上“功不可没”。抗血管生成药就是抑制VEGF（血管内皮生长因子）与受体结合，让它无法发挥作用，进而阻断新生血管的生成。这样肿瘤细胞缺少营养供给，自然就无法继续增殖了。

但是严格来讲，抗血管生成药虽然作用在VEGF上，但它是在VEGF含量高的时候有效，还是含量低的时候有效？这一点我们尚不清楚。而特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些靶向药有非常明确的靶点，知道在哪里能够起效。

抗血管生成药可以治疗肺癌、脑胶质瘤、胃肠道肿瘤，尤其是结肠癌。之前这种药物也被允许治疗乳腺癌，但是后来这种适应症被收回了。总体来说，抗血管生成药作用的范围比较广泛，靶向性不强，不是只治疗一种疾病。

而特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些靶向药一般只运用到某一具体疾病上，例如发生基因突变的非小细胞肺癌。

好了，就上面那么多啦，希望能对各位家人了解抗血管生成药有所帮助哈。


本文综合自好大夫在线、中华结核和呼吸杂志、丁香园

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奇迹一定会来

感谢

奇迹老爸

不知道对小细胞有用吗？

闫珂

很好的普极文章

mojie01

学习了

初心不忘

学习了，谢雨泽。

Peter

我家正是此种方案，已经5次了！

依帆泊船

谢谢！有关于阿法替尼针对靶点的文章吗？