蛰伏中的小细胞肺癌：PARP抑制剂联合替莫唑胺带来了好消息

奇迹播报

根据国家癌症中心发布的最新统计数据显示，肺癌位居癌症发病首位，每年发病约78.1万例，成为癌症死亡的主要原因。小细胞肺癌主要与吸烟有关，约占所有肺癌的10-15％。

尽管免疫治疗和靶向药物的最新进展为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了希望，但是SCLC的治疗仍然任重道远。复发性小细胞肺癌（SCLC）患者的治疗选择三十年来基本没有发生较大变化。 FDA批准用于复发或进行性小细胞肺癌的唯一药物是拓扑替康，大多数小细胞肺癌患者的存活时间不到一年，患者迫切需要新的治疗方案。

近日，德克萨斯大学和MD安德森癌症中心的研究人员进行的一项随机II期临床试验显示，将PARP抑制剂veliparib加入标准化疗药物后，可改善SCLC患者的总体缓解率（ORR）。研究人员还确定了一组肿瘤表达SLFN11的患者，结果也显示出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益，表明SLFN11可能是SCLC中PARP抑制剂敏感性的关键决定因素。该研究发表在Journal of Clinical Oncology上。

▊ 研究目的

替莫唑胺（TMZ）和PARP抑制剂都在小细胞肺癌（SCLC）中表现出了活性。为了评估将PARP抑制剂veliparib加入TMZ是否可改善SCLC患者4个月PFS，研究人员进行了这项II期研究。

▊ 研究方法

2012年8月至2015年2月期间研究人员在美国7个医疗中心共招募了104位复发性SCLC患者，随机接受veliparib或安慰剂联合标准化疗方案替莫唑胺（TMZ）。许多试验参与者患有脑转移疾病和/或标准化疗失败。主要终点为4个月时PFS，次要终点为ORR、OS以及velibarib联合TMZ的安全性和耐受性。

▊ 研究结果

最终分析显示，在四个月的时间里，治疗组和安慰剂组PFS分别为36％和27％，差异无统计学意义。中位OS分别为8.2个月和7个月，也没有显著改善。



然而，接受TMZ/veliparib治疗的患者ORR显着高于TMZ/安慰剂组（39％vs 14％; P = 0.016）。



在SLFN11高表达的患者中，治疗组PFS（5.7 vs 3.6个月; P = 0.009）和OS（12.2 vs 7.5个月; P = 0.014）显著延长。



血液毒性是最常见的副作用，TMZ/veliparib组更常发生3/4级血小板减少和中性粒细胞减少：分别为50％和9％，31％和7％。

▊ 研究结论

四个月的PFS和中位OS在两组之间无差异，而ORR在TMZ/veliparib组中观察到显著改善。SLFN11表达水平与接受TMZ / veliparib的患者的PFS和OS改善相关，提示SLFN11有希望成为SCLC中PARP抑制剂敏感性生物标志物。

▊ 讨论

这项随机II期研究评估了veliparib联合TMZ与TMZ单药治疗复发SCLC患者的疗效。虽然4个月的PFS在治疗组和安慰组患者中没有显著差异，但是我们也观察到加用veliparib可显著改善ORR。此外，我们首次在临床试验中证明SLFN11是一种有前景的PARPi敏感性生物标志物，可能会鉴别出从PARPi治疗中获益的患者，希望有一天PARP抑制剂将成为第一个有益于小细胞肺癌患者的靶向治疗。

该研究的主要作者Lauren Averett Byers教授认为，仔细筛选患者，应用SLFN11作为生物标志物，优化给药方案，有可能进一步改善SCLC中PARPi和TMZ联合应用的结果。


参考文献：

Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination With Either Veliparib or Placebo in Patients With Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer. JCO, 2018; DOI: 10.1200/JCO.2018.77.7672

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