ALK用药那些事，认真看完这篇你就可以很OK了！（后附ALK交流群二维码）

雨泽

「基因检测」、「靶向治疗」、「个体化」……相信很多家人对这些名词已经是再熟悉不过了。随着精准医疗计划在全球的展开，肿瘤治疗的新时代已全面来临，根据患者个体的遗传学、分子学特征，量体裁衣式地制定具有个性化的治疗方案，以克服传统的千人一方、万人一药的瓶颈问题。

不仅如此，近些年「Rare cancer」这个词在国外也越来越受到重视和关注。Rare cancer，也就是罕见癌症。英国麦克米兰癌症研究中心把癌症分为常见，不常见和罕见的，在英国诊断的癌症中，超过一半（53％）由肺癌、乳腺癌、肠癌和前列腺癌四种癌症组成，也就是常见的；约有四分之一的英国癌症患者（27％）是不太常见的癌症；约有五分之一的癌症患者（20％）患有罕见的癌症，这种癌症的类型非常罕见，每年影响不到1万人。

▲ 常见的，不常见的，罕见的和非常罕见的癌症的比例

许多患有癌症的人感到孤独，但还好，大多都可以找到相应的病友社区或社群进行交流。可对于患有罕见癌症的人来说，因为较少的人患有相同类型的癌症，所以遇到类似情况的病友很困难（比如前段时间有位家人让帮忙找的粘液腺癌，我印象中好像都不超过5个。。）。

那我们来算一下肺癌中的ALK群体，2017年国家癌症中心最新统计显示，我国每年新发肺癌人数达到80万，而非小细胞肺癌占整个肺癌群体的80%~85%。根据《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊疗指南》，ALK 阳性非小细胞肺癌又占全部非小细胞肺癌的 3% ~ 7%，那每年新发病例数在中国就是在 32,000 例左右，那考虑到中国庞大的人口基数，ALK群体是否也算得上是个罕见癌症群体了呢？

哈哈，扯远了扯远了，本篇专题帖是专门收集汇总ALK相关的知识，由《肿瘤瞭望》编辑部专门针对目前肺癌诊治中的热点进行整理推出的系列话题，可以说是有理有据啊。

辛苦《肿瘤瞭望》的编辑们了，相信这一系列针对ALK的深度科普文章能对家人们有所帮助，话不多说，看文章。

第一集：有“依”说“疑”， PFS的“移花接木”



随着ALK TKI二代、三代将陆续在中国登陆的现状，为肺癌的靶向治疗带来了更多的选择，无疑是一件大好事。特别是二代ALK TKI的PFS长达25.7个月，对比一代ALK TKI PFS的11.1个月，确实引人振奋。引发了现在的学术研讨中，有这样的一种解读：

（1）一线选择一代克唑替尼耐药后，可以选择二代ALK TKI 延长PFS 达5.4-15.6个月，如果二代耐药后还可以继续选择三代ALK TKI继续获得5-6个月的PFS。


（2）一线选择二代艾乐替尼耐药后，可以继续选择二代ALK TKI 延长PFS 达15.6个月，再次耐药后还可以继续选择三代ALK TKI继续获得9.2个月的PFS。


按照这种解读，二代ALK TKI一线带来的PFS远远高于一代ALK TKI一线的治疗方案，这样的解读方式存在哪些问题呢？现在让我们本着尊重真实临床依据在进行解“疑”。



我们查阅了大量文献，发现在在很多患者入组时，因前期经过多轮化疗，所以克唑替尼已经不是一线了，对于随后序贯的二代ALK抑制剂都到了三线或更后线，三线治疗带来的PFS自然比真正的二线带来的PFS要短；一线克唑替尼耐药后序贯艾乐替尼治疗长达13个月，已在艾乐替尼Phase II研究中亚组分析中得到验证。





上图2中的意思是：二代艾乐替尼耐药后，序贯二代ALK TKI Brigatinib带来15.6个月的PFS。我们发现这个数据来源于ALTA研究公布的数据，可当我们仔细阅读会发现，ALTA研究中Brigatinib是序贯在克唑替尼耐药后的数据，而非序贯在艾乐替尼之后。这样说起来，如此引用数据真的就是移花接木了。


▲ ALTA研究：入组患者全部为克唑替尼治疗后进展



目前Brigatinib序贯在二代ALK TKI治疗后的研究—NCT 02706626研究正在进行中，还未得到数据。

二代ALK TKI序贯在二代ALK TKI之后，目前只有ASCEND-9研究，色瑞替尼用于艾乐替尼耐药后mPFS仅为3.7个月。所以二代是否可以序贯二代还是个迷，有待进一步临床验证。


▲ ASCEND-9研究：色瑞替尼用于艾乐替尼治疗进展后的mPFS为3.7m



研究中证明，Loratinib序贯在二代ALK TKI耐药后，PFS仅为5-6个月，ORR为33-39%。



▲ Loratinib治疗二代ALK TKI耐药后的ORR为33-39%，PFS仅5-6个月

综上所述，当精准解读了目前学术上的一些误读之后，只是破解了这些数据现象不符合真实“依据”，而我们的思绪马上就被牵引着产生了更深刻的问题，二代ALK TKI一线带来的PFS虽然长一些，但是如果二代耐药后序贯什么样的治疗呢？目前临床上已经存在的临床数据说明二代ALK TKI耐药后无论序贯二代、三代效果都不好，其耐药机制到底是什么呢？

第二集：有“依”说“义”，探究ALK TKI耐药机理



上期我们解读了ALK TKI PFS数据解读的“移花接木”现象，当我们进一步查询资料发现目前临床上已有的临床数据说明二代ALK TKI耐药后无论序贯二代、三代效果都不理想，引发了我们对现象背后原因的思考，从而开启对ALK TKI耐药机理的探讨。



在2016年Cancer Discovery上报道了一代和二代ALK抑制剂不同的耐药机制，包括二次突变类型、位点、比例都不相同。在2017年ESMO及WCLC大会上，多次被引用。



让我们更加深入一步，将耐药分为ALK二次突变耐药与WT型耐药（未检测到二次突变）两种类型分别进行解读。



一代Crizotinib的突变90%集中在Gatekeeper L1196M和ATP结合口袋较深的区域G1269A，为非G1202R；



二代ALK抑制剂最大的不同是，G1202R成为主要突变类型，占比40%-60%，当发生G1202R突变，激酶域发生更大的构象改变。





由于一代与二代ALK TKI引发的耐药突变型不一样，对于序贯治疗产生了本质的影响：一代克唑替尼耐药后发生ALK 突变 ，有序贯其他多种ALK 抑制剂的机会； 而二代ALK 抑制剂发生ALK突变后大部分为G1202突变，目前仅有Loratinib能与之结合。





一代克唑替尼治疗进展后，60%未检测出ALK二次突变，为WT型；

有意思的是，对这类型肿瘤细胞经体外培养试验证明肿瘤细胞仍对克唑替尼等ALK TKI 敏感, 即可继续使用克唑替尼也可以序贯其他二代ALK TKI



二代ALK抑制剂耐药后，30%为WT型；

与一代不同的是，对肿瘤细胞体外培养进行试验发现对Alectinib、Loratinib不敏感，即序贯治疗效果不理想





让我们用更形象的方式来理解一下，如果二代ALK TKI耐药有100例病人，那么其中有约50-70例发生了ALK二次突变，约30-50例未检测到突变为WT型耐药。

耐药二次突变的患者中，有60%近40例发生G1202R突变，只能序贯Loratinib来克服；另1/3约30例患者根据二次突变的类型，针对性地选择有效的TKI。

此外，未检测到突变WT型耐药患者，从机制上分析已失去对ALK TKI的敏感度，后续治疗策略待探索。



当我们从耐药机理分析中，可以得出二代ALK TKI耐药之后序贯其他治疗的机会远远小于一代ALK TKI治疗后的序贯机会。这个理论在临床上是否有数据依据？对耐药的机制的探讨究竟对于临床治疗策略提供哪些帮助呢？

第三集：有“依”说“意”， ALK TKI耐药后的临床策略



继上集对ALK TKI耐药机理的解读，我们计划在这一期探讨耐药对临床策略的影响。恰逢其时，2018年4月16日Alice T Shaw博士在AACR上公布了Loratinib II期临床研究最新的数据—Loratinib在序贯一代VS二代的治疗中，其ORR结果引人深思！这个结果的深入探索与耐药导致的临床策略制定是一脉相承的，就让我们从解读这个研究开启我们这一期的探讨吧。



Loratinib II期研究中，对于克唑替尼耐药而且未用过其他ALK抑制剂的患者，无ALK突变（WT型）ORR 72.1%，有ALK突变ORR73.3%；而对于使用过二代ALK抑制剂的患者，无ALK突变（WT型）ORR 26.4%，有ALK突变ORR 61.2%。

为什么二代ALK抑制剂治疗之后WT型耐药序贯Loratinib的ORR只有26.4%？不仅低于二代ALK抑制剂治疗之后突变组的61.2% ，也明显低于一代ALK抑制剂进展后WT型的71.2%，这个与耐药机制有什么关系呢？





二代ALK抑制剂的WT型耐药后续无力：

在2016年Cancer Discovery这篇研究中，很深入的研究了二代ALK抑制剂耐药后WT类型的肿瘤细胞株，经体外培养并试验其对ALK抑制剂的响应，发现肿瘤细胞对Ceritinib、Alectinib和Loratinib竟均不敏感，提示着可能这类耐药后续的治疗相当棘手。

这个研究结论对于Loratinib II期研究中二代ALK抑制剂治疗之后WT型耐药序贯Loratinib的ORR只有26.4%给予了可信的解释。



与二代截然不同的是，一代ALK抑制剂的WT类耐药有序贯机会：

在 Loratinib II期研究中，对于克唑替尼耐药而且未用过其他ALK抑制剂的患者序贯Loratinib ，无ALK突变（WT型）ORR 72.1%

早在2014年女神Alice shaw 发表在新英格兰杂志上的研究结果就显示，在克唑替尼进展后没有检测到二次突变的耐药患者，运用Ceritinib治疗，疾病仍然实现缓解。



同时，二代ALK 抑制剂发生ALK突变后大部分为G1202突变，目前仅有Loratinib能与之结合。综上，二代ALK 抑制剂耐药后，无论发生耐药类型为ALK二次突变还是WT耐药，其后续治疗的机会都相当不乐观。



选择1：克唑替尼耐药后，序贯后代ALK抑制剂疗效确凿

在 Loratinib II期研究中，对于克唑替尼耐药而且未用过其他ALK抑制剂的患者，序贯Loratinib ，无ALK突变（WT型）ORR 72.1%，有ALK突变ORR高达73.3%；

一线克唑替尼治疗进展后序贯二代ALK抑制剂的整体ORR也是相当高，这个结论在很多临床研究证实了与其耐药机制的一致性。



选择2：克唑替尼耐药后，部分患者继续使用克唑替尼仍有获益

一代克唑替尼进展后，约30%左右检测出ALK二次突变。其中非-G1202R 突变占90 % ，G1202R突变占10%，有序贯其他多种ALK 抑制剂的机会；60-70%未检测出突变，为WT型，克唑替尼的WT型并非正正意义上的耐药，可能与药代动力学有关因药物暴露浓度不够引起的进展。对这类型肿瘤细胞经体外培养试验证明肿瘤细胞仍对克唑替尼等ALK TKI 敏感, 即可序贯使用克唑替尼也可以序贯其他二代ALK TKI

研究证明临床上部分克唑替尼进展的患者，往往持续使用仍有较长时间4-8个月的获益。所以各大指南对克唑替尼进展后有完整的推荐，无症状进展、脑部进展、或颅外孤立病灶三种情况，应考虑继续克唑替尼治疗。



一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂有着截然不同的耐药机制，包括二次突变类型、位点、比例都不相同。对于后续治疗的可选策略及有效性也完全不同，一线使用克唑替尼为更多的ALK TKI留下机会，最终通过“接力”ALK TKI实现了良好的疗效，并最终获得更长的OS ；若二代ALK TKI作为一线治疗，可选择的后续治疗机会锐减，且疗效有限。

至此为止，我们解析了PFS的错误解读，并一路追问下去，探讨了ALK抑制剂的耐药机理与耐药后的临床策略。接下来，有一个问题就呼之欲出了，那就是肺癌治疗的根本目标是什么？

第四集：有“依”说“一”， 追求OS延长是肺癌管理的硬道理

一生二，二生三，三生万物，道始于一。中国的古老哲学中，始终崇尚追寻万事万物中最本真的一面。在肺癌学术浓烈的探寻中，不忘归处更是重中之重，而OS的追求就是肺癌管理中的“一”了。  OS与PFS是什么关系呢？长的PFS是否意味着OS也同样是长的？



首先精准理解一下OS与PFS的定义：

总生存(overallsurvival,OS) ，从随机化分组开始,至因任何原因引起死亡的时间。

无进展生存时间(progression-free survival,PFS)，由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。



PFS看似是OS的子集，那能否用PFS推测患者的OS呢，这就回到一个根本问题：OS和PFS之间到底有没有相关性？从2018年发表在Value in Health上的报道分析146项随机对照研究（n= 43,061 ），以及2016年发表在JCO上对晚期非小细胞肺癌的14项研究（n = 12,567），PFS与OS的相关性弱，受交叉治疗、后续治疗和进展后生存期等混杂因素的影响。也就是说，用PFS去推测OS，就像是用一个年代去想象下一个世纪。





如大家所知，克唑替尼在临床研究中一线治疗的PFS不过就11个月左右，但多项真实世界研究中中位PFS能长达17.6个月，此外，根据国内外指南推荐，克唑替尼进展后，大部分患者可以持续获益，临床PFS2能达4-8个月。所以患者在接受克唑替尼靶向治疗时，一个药实现的生存获益远大于临床研究中11个月的PFS，即体现物尽其用的道理，也证明了PFS与OS无直接相关性。



我们也可以通过ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗历程来看克唑替尼治疗的PFS和OS的关系，很多患者的治疗持续时间远远长于11个月的PFS，在平均总生存48个月中，被“榨干”的克唑替尼贡献了相当长的治疗时间。





1、克唑替尼一线治疗mOS已经突破性超过4年

目前ALK阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼一线治疗，中位OS已经突破性地超过了4年。首先，从随机对照临床研究中，OS就突破迄今为止晚期NSCLC所有III期临床研究总生存的数据，中位OS长达4年以上，4年生存率高达56.6%。



2、ALK抑制剂后线前置的OS尚待验证

随着二三代ALK抑制剂的上市，秉承肿瘤界大咖一贯的运作，实现后线往一线推的商业模式，江湖上又出现了一个声音，二代ALK抑制剂的PFS颜值甚高，是不是运用到一线，让患者能有更长期的生存获益呢？

截至目前，仅仅只有PFS的数值，OS仍然是个谜。专家们也亟待想回答这个问题，于是我们搜罗了很多的蛛丝马迹，去推理OS究竟有多长的预期。

首先来看二代ALK抑制剂Ceritinib的初步报告中呈现的OS，化疗组进展后大部分患者也交叉到以Ceritinib为主的靶向治疗中，相当于这部分患者一线使用了化疗，二线接受了Ceritinib治疗，但首次报道中的OS，竟仅仅26.2个月，ALK阳性这样的钻石突变，OS没有跑赢3年，要知道相似的研究PROFILE1014 化疗组的患者OS达到48个月，Ceritinib这个结果着实令人咋舌。



精巧布局ALK抑制剂的“接力赛”是获取ALK阳性晚期NSCLC患者OS最大化的临床策略

诚如上述研究不竟如人意的结果，再次引发我们先前对耐药机制的思考，因为OS受后续治疗的影响，而晚期恶性肿瘤目前尚缺乏根治的有效药物，所以在一个药物治疗后，仍然需要有效的手段控制疾病，才能让患者的总生存接力到最长。

纵然二代ALK抑制剂一线治疗的PFS跑赢了前半程，但是后半程似乎缺乏良驹接力。依托于三代Loratinib，但我们看到Loratinib II期临床研究数据多次报导的结果，序贯在二代ALK抑制剂耐药后的整体ORR不到40%，这名作为ALK通路里杀手锏式的大将，面对二代ALK抑制剂的耐药无可奈何，二代ALK抑制剂提前的OS终将如何在小编心里仍是悬而不落。



截至目前，为了回答这个问题国外专家做过一些小样本的统计，二代提前的OS结果如何尚缺乏更多数据，但有一点可以肯定的是，多个药物序贯治疗的OS远远长于单药治疗，接力才是实现长期生存的必然选择。



虽然从客观数据PFS上，看到一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂存在着差异，把该有的治疗榨干，远比单用一个获益多。

目前真实世界已经获得了ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗mOS89.6个月的惊艳结果!其主要成功因素一是来源于能全程序贯ALK抑制剂治疗的患者，二是得益于ALK抑制剂的精巧接力布局，即一线使用一代ALK TKI，由于其耐药位点的特殊性使其在疾病进展后，有多种后续其他ALK TKI的机会，为提高总生存奠定了坚实的基础。有“依”说“一”，一代一线！



第五集：有“依”说“医” ALK抑制剂安全性考量


NSCLC中ALK TKI的研究进展迅速，短短几年，一代ALK抑制剂克唑替尼广泛运用于临床，并取得瞩目的长期生存数据，后代ALK抑制剂也快速推向临床，使肺癌管理呈现出蓬勃发展的势头。



正是这样的良性发展态势，推动我们肺癌医生在考虑疗效的同时，越来越关注安全性、生活质量、社会经济效应、耐药管理等更多的维度，并一直致力于为每个患者找到最佳的平衡点，今天咱们先就“安全性”谈谈各个ALK TKI有何异同。



ALK TKI治疗中常见的安全性问题总体可以归纳为不良反应谱、发生几率、副作用严重程度。

先来看看常见的AE反应谱如下图：



先从ALK TKI与化疗方案之间对照研究看一下不同ALK TKI产品的不良反应：

1、克唑替尼治疗东亚ALK阳性晚期NSCLC，主要的不良反应在转氨酶升高、消化道不适、视觉异常、中性粒细胞减少症，大部分是可耐受，可通过暂停用药，调整剂量，或者干预治疗来管理。



2、二代ALK抑制剂Ceritinib的安全性数据

PhaseIII ASCEND-4研究中，与化疗相比，色瑞替尼所有等级胃肠毒性发生率较高，其次3/4级转氨酶升高发生率高于化疗组



3、二代ALK抑制剂Alectinib的安全性数据

从全球III期临床ALEX研究的安全性数据看，Alectinib的不良反应发生率，不论是所有等级还是3-5级，与对照组克唑替尼组相当。



Alectinib的不良反应谱特点是更为分散，如转氨酶升高、血清胆红素升高、肌痛、体重增加、贫血等等。此外，ALEX研究中Alectinib的服用方式要求与食物同服，而对Crizotinib没有要求，而大家都知道Crizotinib与食物同服可以减轻胃肠道不适。



将ALK TKI的各项研究放在一起比较三者之间的安全性差异

汇总2011-2016年17个临床试验数据，分析在ALK+ NSCLC患者中使用ALK-TKI抑制剂治疗的安全性。纳入研究的临床试验中，患者治疗方案：1）克唑替尼250mg/d 日2次；2）色瑞替尼750mg/d 日1次； 3）艾乐替尼600mg 日2次

1、三种ALK抑制剂的整体安全性对比可见“≥3级TRAEs”有显著差异:色瑞替尼＞艾乐替尼＞克唑替尼，“治疗相关死亡率”与“AE导致退出治疗的比例”各组间无统计学差异。



2、色瑞替尼组：肝毒性、 ≥3级脂肪酶和淀粉酶升高发生率最高



色瑞替尼组≥3级呕吐、腹泻和恶心发生率最高



色瑞替尼组≥3级疲乏的发生率最高



3、克唑替尼组≥3级中性粒细胞减少症发生率最高



4、≥3级呼吸困难、水肿和便秘以及间质性肺病的发生率三组相当



综上，克唑替尼不良反应谱可耐受且安全性级别都比较轻微，可通过暂停用药，调整剂量，或者干预治疗来管理。二代ALK抑制剂不良反应谱特点是更为分散，在肝脏毒性、消化道反应、肌痛、疲乏等全身反应中其严重程度更强。

附：ALK 靶向药物的 13 个不良反应及处理

作者：老马

中国肺癌患者中，3%～8% 有 ALK 突变。和 EGFR 很类似，ALK 突变在不吸烟患者中比例要大很多，10%～15% 的不吸烟肺癌患者有 ALK 突变。

克唑替尼是 ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 患者的标准治疗。然而，患者往往在 1～2 年内出现克唑替尼治疗耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。第二代 ALK 抑制剂 Alectinib、ceritinib 对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。



1. 视力障碍

视力障碍包括视力损伤、闪光幻觉、视力模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。这些事件一般在给药开始 2 周内。严重或恶化玻璃体浮游物和 / 或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。有眼睛不舒服的患者应该尽快联系眼科医生检查。

2. 恶心和呕吐

如果食物对药物的代谢影响较小（比如 Crizotinib），可改变服药时间和方式。进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。

止吐药：胃复安和阿瑞吡坦胶囊。

3. 腹泻

腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。

辅助药物：谷参肠安胶囊等。

4. 便秘

火龙果、杜密克（乳果糖口服液）、开塞露、灌肠、番泻叶（副作用较大，慎用）。

5. 水肿

（1）适度的身体锻炼；

（2）增加水分摄入（每天至少需要饮 8 杯水），低盐饮食；

（3）使用利尿剂时，注意电解质平衡，呋塞米为排钾利尿剂，螺内酯为保钾利尿剂，两者相互作用，可减少或防止电解质紊乱。联合用药增强疗效，减少副作用，但应保持 100:40 的用量比，才能够维持血钾水平。

6. 高血脂

他汀类药物：阿托伐他汀（立普妥）、辛立普妥（舒降之）等。从低剂量开始。

7. 转氨酶和胆红素升高

对于 3～4 级 AST 和 / 或 ALT 升高、胆红素升高，停药 - 恢复后减量，或永久停药。

辅助护肝药物：多烯磷脂酰胆碱
解毒类：谷胱甘肽
抗炎类：甘草酸单铵片
利胆类药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸

注：很多学者认为水飞蓟素等降酶类药物的降酶作用原理为它直接抑制了血清中转氨酶的活性，其降酶作用仅仅是一种假象，而肝脏的病理损害并无改善，所以并无真正的护肝作用。

8. 周围神经病变

VB6、VB12 或弥可保（甲钴胺片）。

9. 食欲减退和疲乏

增加进餐次数，进餐时减少液体摄入，并提高摄入食物的营养质量，可以增加患者能量和营养的摄取。进食谷类食物、肉、蛋、奶、蔬菜、水果等多种多样的食物，可以保障各种维生素、矿物质、脂肪、蛋白质等化合物的摄入。

每天量力适度运动。

辅助药物和保健品：如甲地孕酮（Megestrol acetate）160 mg 每天，一天一次口服，7～28 天；多酶片；吗丁啉（多潘立酮）Ω-3，6，9 脂肪酸等。

10. 药物性肺炎

26 例服用 180 mg Brigatinib 的患者有 3 例在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在 120 mg 组发生过，但概率更低，在 90 mg 及以下剂量没有发生。

鉴于此副作用，Brigatinib 的剂量暂时调整到 90 mg 每天（一周）。如果病人吃 180 mg 每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到 90 mg 每天一周时间，再回到 180 mg 每天的剂量。

11. 腹痛

消旋山莨菪碱片（654-2），抗胆碱药，临床主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等。

禁忌：颅内压增高、脑出血急性期、青光眼、幽门梗阻、肠梗阻及前列腺肥大者禁用。

12. 间质性肺炎

间质性肺炎（Interstitial lung Disease，简称 ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X 线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。

病人接受过肺部放疗或本身合并有肺部其它疾病（肺纤维化、肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等），服用靶向药物出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。

发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X 线阴影不再吸收可逐渐减量。

13. 谵妄

谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。通常起病急，病情波动明显。出现谵妄后，应停服 Lorlatinib，症状消退后，减量重新服用 Lorlatinib。

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对了，我们最近新建立了一个 ALK 交流群，ALK家人们可以扫码加入哦：

式微

好文章，拜读了！！！

雨泽

式微 发表于 2018-6-4 23:18
好文章，拜读了！！！

啊，你家不大细胞么我记得。。那么晚还不睡，还拜读呢，赶紧休息！

式微

谢谢雨泽记得！我家是大神内和腺癌混合，腺癌切片部分有靶向药可用，现在来做功课了！

遥望圣西罗

请问哪里可以扫码

挪威

很全面的了，母亲alk阳性，正在吃艾乐替尼，请问二维码过期了，可否在加下？william81418   不胜感激。

雨泽

挪威 发表于 2018-6-13 11:04
很全面的了，母亲alk阳性，正在吃艾乐替尼，请问二维码过期了，可否在加下？william81418   不胜感激。

好的，那我加你哈~

ツ夢幻世界

雨泽 发表于 2018-6-13 12:45
好的，那我加你哈~

加一下我可以吗18009864449