张力教授团队揭开了EGFR突变的非小细胞肺癌患者原发耐药的机制

奇迹播报

对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用EGFR-TKIs的疗效显著优于传统化疗，这已经被多个Ⅲ期试验证实，并成为临床治疗的标准。

但是仍有20%～30%的患者接受EGFR-TKIs治疗出现原发耐药，并且快速进展。是否有潜在的机制尚未发现呢？中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队开展了一项队列研究，3月29日在线发表于JAMA Oncology，或许能揭开EGFR-TKIs原发耐药的机制。

▊ 研究内容

这项回顾性队列研究（从2012年1月1日至2014年4月30日进行）纳入了58例接受EGFR- TKIs治疗的EGFR突变转移性NSCLC患者。患者中位年龄58.5岁，其中男性28例，吸烟者11例。这58例患者中，56例为腺癌。

治疗前获取Cell-free DNA（cfDNA），通过第二代测序（NGS）分析，涵盖49个癌症相关基因，涉及2659个体细胞突变。通过逻辑回归分析确定反应和共存突变之间的关联。

▊ 研究结果

患者的中位无进展生存期为11.53个月（95％CI，7.90-15.17），总生存期为41.23个月（95％CI，不可计算）。客观缓解率和疾病控制率分别为58.6％和89.7％。

58例患者中，13例（22％）有多重EGFR突变，8例（14％）伴有T790M突变。32名患者（55％）有共存突变。（图1 ）



图1  患者循环肿瘤DNA（ctDNA）的遗传突变情况

EGFR 21号外显子突变的患者与EGFR 19号外显子突变的患者相比（69％ vs. 41％；P = 0.04），有吸烟史患者与无吸烟史患者相比（91％ vs. 47％；P = 0.02），共存变发生率较高。

伴随突变与客观缓解率降低显著相关（44％ vs. 77％；P = 0.01），无进展生存期更短（6.20个月 vs. 18.77个月； HR,3.51 ； P <0.001），总生存期较短（22.70个月 vs. 未达到；HR,4.65；P <.001）。（图2,3）


图2  存在共同突变和无共同突变者的PFS




图3  存在共同突变和无共同突变者的OS

在多变量分析中，调整EGFR亚型和患者特征后，共存突变仍然是较差预后的独立影响因素。

▊ 结论

该研究数据表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，共存突变广泛存在。共存突变与EGFR突变NSCLC患者的EGFR-TKIs原发耐药相关。

EGFR 19号外显子缺失的患者比EGFR 21号外显子缺失的患者具有更长的生存期，而EGFR 21号外显子缺失的患者共存突变的发生率更高。

研究中基线时存在EGFR T790M突变的患者也与第一代EGFR TKIs疗效较差有关，这为奥希替尼用于EGFR突变NSCLC一线治疗提供了理论基础。

▊ 讨论

去年12月份Nature Genetics上的一篇文章对1122名EGFR突变的晚期NSCLC患者的cfDNA进行检测对比，发现超过92.9%的EGFR突变病人具有1种以上的共突变，且其中大部分（89.8%）为有功能影响的突变。

这与本研究的结果存在一致性，既往我们认为EGFR突变NSCLC是单个癌基因驱动的肿瘤，我们或许需要重新审视这个观点。

结果表明与EGFR共同突变的具有功能意义的驱动基因包括PIK3A, BRAF, MET,MYC, CDK6 以及CTNNB1。同时作者发现了影响EGFR抑制剂反应的新通路，包括Wnt/β-catenin通路改变及细胞周期相关基因CDK4及6的突变。此外，作者发现EGFR与CTNNB1或PIK3CA发生共突变时会发生协同促进肿瘤转移或者EGFR抑制剂耐药。

本文对一名EGFR突变患者进行了纵向随访跟踪研究，从术后直至接受厄洛替尼、耐药后接受rociletinib治疗6年间，利用全外显子测序及cfDNA芯片检测对患者的原发肿瘤及转移瘤等进行了细致深入的研究，并且共突变结果与1122名EGFR突变患者cfDNA结果相似。

这项研究与之前的一项研究结果类似，或许将彻底颠覆这个观点。

多基因突变与接受EGFR TKIs一线治疗患者的反应率和生存率负相关，这可能是由于旁路激活生存信号通路以及肿瘤异质性。

这个研究揭示了多重基因测序对于NSCLC精准治疗的重要性。还需进一步开展联合疗法或序贯疗法的临床试验，共同应对多突变癌症患者的耐药难题。

所以与没有共存突变的患者相比，存在共存突变的患者，使用TKI效果会大打折扣。


本文来推：医脉通

相关阅读：EGFR-TKIs获得性耐药的机制；c-MET通路和抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

雨泽

在刘医生的公众号「刘之说」（微信号：dongboliu251）里也看到了对这个研究的总结，感觉更通俗易懂些，贴在这里分享给各位家人吧。



JAMA Oncol：共存突变，TKI的江湖梦

每一个少年都曾有过一个仗剑走天涯的江湖梦，如今到了中年才发现在工作间里啃着外卖，刷着朋友圈，聊着八卦才是生活常态，离我们那个武侠梦已经渐行渐远。正如吴晓波的书《把生命浪费在美好的事物上》里所写，在这个世界上，最昂贵的物品是自由与理想。不是每个国家、每个时代、每个家庭的年轻人都有权利去追求自己所喜欢的未来。所以，如果你侥幸可以，请千万不要错过。看到昨晚上手机里的一篇论著，不由得勾起了尘封已久的武侠梦。

EGFR突变阳性的非小细胞肺癌是仅由单个基因驱动的疾病？很多人表示不服！

五岳剑派，同气连枝。到底谁说了算？左冷禅？我怎么隐隐的感觉到谁都不服谁呢？魔教谁说了算？会吸星大法的任我行呗！那为啥被东方不败收拾，还被关在地牢里？无论是名门正派，还是邪门歪道，要想一个人占绝对的驱动基因的地位看来很难啊！肺癌的基因突变也是一个江湖，并非EGFR突变一统天下。

你看这项研究，纳入58例EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，均接受了一线TKI的治疗。每例患者在接受TKI治疗前都采用二代测序检测了49个癌症相关基因。然后统计学分析治疗效果和共存突变直接的关系。这58例患者中，56例为腺癌。中位PFS 11.53个月，中位总生存期41.23个月。

1、共存突变的发生比例如何？

13例（22%）出现多重EGFR位点突变，其中8例(14%)出现原发T790M突变。

32例（55%）出现共存突变，21号外显子突变发生合并共存突变的有20/29例 （69%），19号外显子突变合并共存突变的有12/29（41%）。有吸烟史的患者更容易发生共存突变10/11（91%），既往不吸烟患者发生共存突变的有22/47（47%）。


2、共存突变患者使用TKI的效果怎么样？

如果一个门派只是一个教主的武力值最强，证明这个门派的实力应该还可以，但绝对不是天下数一数二的门派。比如说华山派的掌门岳不群，恒山派掌门定闲师太，泰山派掌门天门道长，衡山派掌门莫大先生，嵩山派掌门左冷禅。各个头目在自己的门派绝对是老子第一没人敢说第二，但是出去行走江湖最多算是二流选手。

但你看少林寺，天下武学第一属少林。十八铜人阵，四大金刚，四大护法，时不时还有藏经阁的扫地僧，武力值秒杀各位英雄豪杰。邪教里日月神教的光明左使，光明右使，十长老，四大堂主各个武功卓绝，更不要说原教主任我行。所以大家强，才是真的强！

如果TKI是一个行走江湖的剑客，遇到只有一个突变的对手，往往是一招制敌，完胜对手。但是如果遇到共存突变的对手，往往是一场攻坚战，因为对手联合出招，变幻莫测，稍不留神几个月就败下阵来。

我们看看是否有共存突变患者接受TKI治疗的生存分析：

中位PFS 共存突变 6.20个月，没有共存突变 18.77个月

中位OS 共存突变 22.70个月，没有共存突变 目前未达到

所以与没有共存突变的患者相比，存在共存突变的患者，使用TKI效果会大打折扣。

使用TKI患者，19号缺失突变效果更好，21号突变略逊一筹，为啥？

这项研究你也看到了，21号突变容易出现更多的共存突变发生。21号外显子突变发生共存突变的有20/29例 （69%），19号外显子突变12/29（41%）。而上图的共存突变患者往往使用TKI效果会受影响。也许这就是原因之一。