比顺铂更有效！研究人员开发合成铂金类药物；免疫治疗联合放射治疗的过去、现在与未来

奇迹播报

一、比顺铂更有效！科学家开发出新的抗癌铂金类药物！

一个由阿肯色大学Hassan Beyzavi教授领导的国际研究团队正在研究如何使用铂和金产生更有效的化疗方法。


目前还没有商业化的基于金的复合物用于肿瘤治疗。而顺铂（一种铂类化疗药物）可以从市场上获得，但是它具有严重的副作用。

“铂复合物在医学化学中的生物学意义已经吸引了大量的关注，因为顺铂具有广谱的治疗效果。”研究人员说道。“但是顺铂的抗癌性质受到了一些主要的弱点的影响，如固有的耐药性以及严重的毒性。”

Beyzavi是阿肯色大学化学和生物化学系副教授，他解释道：“新的铂类、金类药物候选物将使抗癌治疗更有效，且相比于顺铂更不易产生耐药性，这就意味着病人只需要服用更少剂量的药物就可以达到疗效，从而降低了副作用。”他解释说这项研究的另一个目的就是拓宽癌细胞可以被靶向的靶标范围。

研究人员使用计算机模拟设计了几种不同的铂类分子结构，然后检测这些抗癌药物如何与癌细胞的DNA结合。

为了合成新的基于金的分子复合物，研究人员使用了配体结合金原子。他们聚焦于两种配体：异腈和硫醇类配体。

在鉴定出几种有潜力的分子结构后，Beyzavi合成了铂及金复合物。他的合作者随后在实验室检测了这些药物候选物的效果，将它们用于杀伤人类肺癌、卵巢癌和乳腺癌细胞系。实验结果显示这些分子可以通过结合癌细胞DNA而诱导癌细胞死亡。研究人员比较了新的候选物与顺铂的疗效，结果发现三种药物比顺铂更有效。

该研究团队最近在《New Journal of Chemistry》上《Applied Organometallic Chemistry》发表了他们的研究成果，同时两篇文章都是对应杂志的亮点研究类文章。


本文来源：生物谷

二、免疫治疗联合放射治疗的过去、现在与未来

直到最近几年，研究者们才注意到，相比单独使用放射治疗或免疫治疗，两者联合可以导致更有效的抗肿瘤反应。免疫治疗和放疗之间的协同作用已经成为癌症研究项目中的一个热门领域。

1、放射治疗对癌症免疫周期的影响

放疗通过诱导免疫原性细胞死亡，释放新抗原至免疫系统中，从而影响免疫应答，改善效应T细胞的启动和激活。放疗进一步激发辐照癌细胞上的表面分子表达增加，使其更易被细胞毒性T细胞介导的细胞杀伤。最后，放疗可促进细胞因子释放，吸引T细胞接近被辐照的肿瘤。改善效应T细胞的流入和提高T细胞对癌细胞的杀伤作用都可能给免疫系统提呈新抗原。




图1.放射治疗与癌症免疫周期的关系


2、过去：免疫系统联合放射治疗的第一个适应症

免疫与放射治疗的关系最早可追溯到1979年，一篇临床前研究指出，被辐照的肿瘤（鼠纤维肉瘤）的放射敏感性与宿主的免疫活性强相关。免疫抑制小鼠的50%肿瘤控制所需的外放射剂量(TCD50)是免疫感受态小鼠所需剂量的两倍。与上述结果一致，对因致瘤扁桃体上皮细胞导致的肿瘤的小鼠进行放化疗，免疫感受态C57BL/ 6小鼠的有效率高于免疫抑制C57BL/6 rag-1缺陷的小鼠。

放疗一直被认为是一种高效的癌症局部疗法。然而，有> 20篇的病例报告报道了放射治疗区域外出现肿瘤退缩。这种效应被称为远隔效应，它的潜在机制仍然模糊，由于较为罕见，这些事件被认为与医学无关。在早期，几项临床前研究评估了局部照射对远处肿瘤部位的影响，但结果并不一致，在未经照射的肿瘤部位既观察到抑制作用，也观察到促进作用。

虽然这些发现很有趣，但并未引起关注。直到肿瘤免疫治疗取得突破性进展——2010年开始的一项ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究首次显示出了生存获益，《Science》宣告免疫治疗为2013年的年度科学突破。在此期间，研究者报告了一个使用ipilimumab进展患者的病例，发现辐照远处转移灶也显示出了治疗反应，这可能与免疫系统反应有关。这些病例报告证明局部放疗配合抗 CTLA-4 免疫治疗会引起全身的抗肿瘤反应。与此同时，立体定向放射治疗(SABR)联合高剂量IL2治疗肾细胞癌和黑色素瘤的I期临床研究显示，联合治疗的反应率明显高于仅基于IL2治疗历史数据所预期的反应率。 这些成果让科学家们对包括与放疗联合在内的免疫治疗领域产生了重大兴趣。

3、现在：免疫治疗作为标准治疗，广泛的免疫治疗联合放射治疗的临床前证据

（1）广泛的临床前证据

众多临床前研究数据显示在使用 SABR 后免疫应答激活。

在小鼠模型中，使用单次分割 (15-25Gy) 照射后，引流淋巴结区域的T细胞增多，导致CD8+T细胞依赖的原发性肿瘤大小减少或根除以及远处转移。

有研究发现，表达卵清蛋白（OVA）的 B16-F0 肿瘤经过单次分割 (15 Gy) 或照射 (3 Gy×5 次)  后，无论使用其中任何一种分割方案，都会加快抗原提呈以及 T 细胞在引流淋巴结区域的集聚。

另一个B16–OVA 的黑色素瘤小鼠研究发现，在经过不同分割方式（总剂量达 15 Gy）的放疗后，放疗剂量为 7.5 Gy 和 10 Gy 均可以有效激活免疫系统，但 5 Gy 不行，使用较高剂量放疗（≥ 15 Gy）会增加脾脏调节 T 细胞 (TREG) 的比例。

有许多研究显示使用放疗联合抗 CTLA-4 治疗后，与单一治疗模式相比，可以使肿瘤更大程度退缩，且原发灶及远处转移均缩小。进一步研究证实这些效应是由 CD8+T 细胞依赖的抗肿瘤免疫效应引发的。

其他类型的免疫治疗联合高剂量放疗也能增强抗肿瘤效应。例如刺激抗肿瘤免疫的相关单克隆抗体（如抗 CD137 和抗 CD40 抗体）或解除免疫抑制的相关单克隆抗体（抗 PD-1 抗体）联合单次（12 Gy）/ 多次（4-5 Gy×4）放疗。在小鼠模型中，单次分割的放疗与抗 CD137 和抗 PD-1 抗体结合提高了宿主抗肿瘤免疫应答能力（肿瘤排斥率达 40%）。类似地，多次分割放疗结合抗 CD137 和抗 PD-1 抗体也被证实比单一治疗模式更有效。

综合这些数据，可以看出放疗后可以产生有效的免疫刺激，而且放疗治疗联合免疫治疗可提高疗效。

（2）积极的病理报告证据



图2. 部分免疫治疗联合放射治疗的远隔效应及其协同作用的病理报告证据

（3）大力开展的临床试验







图3.截止2018年PD-1\PD-L1抑制剂联合治疗的临床研究大数据分析


图4.部分正在进行中的免疫治疗联合放射治疗的临床试验

3、未来：优化免疫治疗联合放射治疗的临床设计及放疗方案

目前设计证明免疫治疗联合放疗疗效的临床试验需要充分考虑以下几个问题。

首先选择合适的病人仍然是至关重要的，肿瘤位置、临床分期和组织学类型等的不同都会影响临床结局。

其次，要把握好免疫治疗联合放疗的最佳时机，充分了解各免疫药物的机制和作用有助于设计干预的时机和顺序。

最后，要充分考虑患者对治疗的敏感性差异并制定相关治疗策略和检验疗效的方法，以往使用的肿瘤缩小率、生存期等指标用于免疫治疗联合放疗不够全面，显示不出早期疗效，因此研究者提出了几项免疫治疗联合放疗的研究设想，用常规和生物标志物相结合的方法来鉴定获益于免疫治疗联合放疗的患者。

在免疫疗法背景下，如何优化放疗方案，还需要考虑最佳的分割方案和剂量、放疗和免疫治疗的间隔时间、对临床目标体积（CTV）的影响，病灶的选择和安全性。

4、总结

免疫疗法正在革新肿瘤学领域。广泛的临床前数据显示放射治疗可以通过扩大T细胞中的免疫库（疫苗接种效应）、将T细胞吸引至辐照部位（归巢效应）、使受照射的细胞更易被T细胞介导的细胞杀伤（脆弱性影响），从而与免疫治疗药物产生协同作用。而如何以最佳方式将放疗整合到免疫治疗中，还有许多问题尚未解决，比如最佳的分割和剂量，目标体积，治疗技术，时机和安全性。目前正在进行大量的免疫治疗联合放疗的临床试验。


本文来源：医脉通



▊ 相关阅读

大盘点：6 种铂类化疗药的对比

常见铂类抗肿瘤药物4大类不良反应处理；NCCN指南8类肺癌靶向药推荐用法


一文详解：非小细胞肺癌铂类化疗预后及预测性标志物