敲响警钟 - 非小细胞肺癌患者免疫治疗后出现超进展 (Hyperprogression HPD)

让爱创造奇迹

正题开始前，先说几句废话。免疫治疗 PD1/PDL1检查点抑制剂可以说是这两三年癌症治疗领域当之无愧的话题王了，可以说是癌症治疗领域突破性的进展。其热度持续走高，人们趋之若鹜。我在一些病友群也看到了家属或者病人的盲目，连自家的癌种是不是适合免疫治疗有没有被官方批准都不知道就要冲到香港去买药，作为家属心情我真的非常理解，也感同身受，可个人还是觉得越是在大困难的面前越是要冷静理智哈。

我个人对免疫治疗也只是学习了解了皮毛，纯文科出身的我现在被逼上梁山整天看这些纯科学类的知识，真的也是挠头，而且毕竟我爸确诊也才只有1个多月，开头也没把注意力过多地放在免疫治疗上，关注更多的是靶向。可天不遂人愿，我爸基因全野生（十项基因，有药的，耐药的突变统统没有，欲哭无泪啊）。生生的被浇灭了晚期治疗最乐观最有效的途径，剩下的选择也没多少了，化疗没啥好研究的了，基本都是流水线作业，于是只能寄希望于免疫治疗，自然就开始了学习之路。我爸一化开始后检测了PDL1和TMB，结果差强人意，但也不是完全绝望，PDL1 5%，TMB 6.1。目前的思路是三化就配合k药一起上了，毕竟NCCN指南里K药（派姆单抗）联合化疗是不需要看PDL1表达的，而keynote021和Keynote189临床又都证实免疫联合化疗比单独化疗在有效率，无进展生存期和总生存期方面都有提升。当然，副作用肯定也大于单独化疗，这也是我纠结的点，真的不想爸爸受罪。。。

废话不说了，今天这篇也是我前几天research时看到的，当时把我吓得不轻，现在也给大家来泼泼冷水，对免疫治疗感兴趣的，还是要理智对待，不能盲目乐观哈。最终的选择和决定都是各家自己做主，但尽量多的学习掌握各种信息和知识，有备无患总是好的。

先来说说超进展HPD如何定义。法国的一项研究将超进展定义为与免疫治疗前相比，如果治疗后第一次评估，肿瘤增长速度较前翻倍（RECIST标准）那就是超进展。Annals of Oncology 2017年4月发表的一篇关于头颈部癌免疫治疗的文章也做出了相同的定义。2017年8月，Shumei Kato, MD; Razelle Kurzrock, MD(这两位都在加州大学圣地亚哥分校癌症个性化治疗和临床试验中心工作）等人所做的研究里采用了三点定义超进展。第一，从治疗开始到治疗失败时间 （TTF）小于2个月。第二，与免疫治疗前的影像相比肿瘤大小增大了50%以上。第三：肿瘤增长的速度较前翻倍。这里很重要的一点是不能只对比免疫治疗开始后和开始前最后一次的影像，同时必须要考虑免疫治疗开始前2-3次的影像记录，要考虑之前与之后的肿瘤增长速度的差别。Kato和Kurzrock认为如果病人治疗开始前肿瘤增长速度一直比较慢，一旦开始免疫治疗后，肿瘤增长快速增加，那这就是超进展。

到目前为止，学者和临床专家们都没有对超进展做出一个一致的，全球通用的定义，但是世界各地已经有一些研究证实超进展的存在。

那么超进展发生的概率高吗？可能比我们之前认为的要高，至少不是太罕见。近期，一项多中心的研究分析了242名晚期非小细胞肺癌患者，在接受PD1/PDL1治疗中，16%的病人出现了超进展。这一研究结果在2017年ESMO年会发表，这也是关于免疫治疗超进展风险的最新的研究结果。

2016年法国的一项针对多癌种免疫治疗的研究（包括黑色素瘤，肺癌，肾癌，结肠直肠癌，头颈癌，乳腺癌，脑癌，子宫颈癌，子宫内膜癌等）中首次提出了超进展的概念。这项研究结果发表在Clinical Cancer Research上，研究发现131名患者中，9%（12名病人）出现了超进展。其他一些研究也表明，免疫治疗超进展的发生率可能比9%还要高，特别是针对某些患者群体。自此之后，对超进展的关注度就开始增加。

那么哪些患者出现超进展的可能更大呢？法国的这项研究发现超进展与年龄有很大关系。年纪大患者的出现超进展的可能性大。65岁以上患者19%出现超进展，小于64岁的患者超进展只有5%。另外，超进展可能还与放疗有一定关系。因为几乎所有的出现超进展的患者都在曾接受放疗的部位出现至少一个局部复发。目前尚不清楚这个关联背后的原理和机制。

前面提到的这个242位非小细胞肺癌患者的研究中发现，出现免疫治疗超进展的患者（16%）与没有超进展的患者相比其中位疾病无进展生存期和中位总生存期都大大降低。（中位无进展生存：1.4比4.9个月，中位总生存：3.4比17个月）

近期研究显示，超进展的出现可能与肿瘤的基因突变情况也有关联。一项单中心的针对多癌种的免疫治疗超进展研究发现，在有MDM2扩增的患者中超进展的比率高达67%，在有EGFR突变的患者中超进展出现比率20%。

Kato和Kurzrock在他们的研究中最早发现了这一关联。他们的研究中有一位65岁的女性患有子宫内膜间质肉瘤，这位患者经历了多线治疗但疾病一直缓慢进展，并伴有肝转移，患者采用靶向治疗超过6个月，因患者想要尝试免疫治疗，于是开始采用O药纳武单抗配合立体定向放疗。两周不到，患者出现腹部疼痛和肿胀。CT显示肝部病灶增大，并且腹部新增西柚大小的肿块。Kato团队急的直挠头，搞不清楚原因啊，怀疑会不会是免疫治疗后出现的假性进展，于是做了活检，结果全是癌细胞。然后又有一名患者开始使用T药阿特珠单抗后肝部转移灶出现进展，这位病人的肿瘤突变复合高，预计免疫治疗疗效会很好，但事与愿违。Kato和Kurzrock想不通啊，所以决定从基因方面下手看一下。结果发现两名病人有一个共性：MDM2扩增。被这一发现启发，Kato团队分析了自2011年3月至2016年7月在他们中心所有接受过免疫治疗(PD1/PDL1, CTLA-4以及其他一些研发中的新药）并且做过完整全面的基因分析的病例（155名患者）结果发现某些特定基因突变与良好的免疫治疗临床效果有关联，包括TERT, PTEN, NF1, NOTCH1。相反其他一些突变比如EGFR, DNMT3A突变，MDM2扩增则与TTF（治疗开始到治疗失败的时间）小于2个月有很强的联系。

MDM2扩增的6名患者中，4名出现超进展（67%）。肿瘤大小与免疫治疗前相比增幅为55%-258%。10名有EGFR突变的患者中，2名出现超进展（20%）。肿瘤大小与免疫治疗前相比增幅为53.6%-125%。需要注意的一点是，所有出现超进展的病人都采用的是抗PD1/PDL1单药治疗。

EGFR突变患者之前的研究和临床经验已经证实采用靶向药物治疗比免疫治疗疗效更好。MDM2和MDM4两者都会抑制p53这个肿瘤抑制基因，但到目前为止，没人能解释清楚为什么MDM2类的基因突变会引发超进展。科学家们任重而道远啊！

那么出现超进展在临床上到底意味着什么呢？虽然关于超进展很多的方面我们都了解的远远不够，但从现有的研究已经可以表明在有MDM2和EGFR突变的患者群体中采用PD1/PDL1免疫治疗必须要非常谨慎。Kato说：我不认为我们能够完全肯定的说有MDM2扩增的病人我们就坚决不能采取免疫检查点抑制剂的治疗，但在加州大学圣地亚哥分校，对这类患者如果要采取免疫治疗我们会非常的小心。可能我们会推荐联合治疗（而不是单药）。但目前我们没不知道要如何防止病人出现快速的进展。

目前，使用免疫治疗前进行基因检测并不是标准和必须的程序。只有在肺腺癌群体基因检测是标准流程，但对于肺鳞癌，基因检测并不是必做的。未来随着研究人员对基因突变对免疫治疗疗效的影响的更深入的研究，这一现象可能会得到改变。而且目前在免疫治疗的过程中一般医生也不会去评估肿瘤进展的速度与开始免疫治疗之前的差异，或者是通过之前连续的CT结果去比较。虽然CT影像在超进展的研究上为我们提供了证据，但也没有必要因此而增加免疫治疗患者做CT监控的次数。因为基本上所有出现超进展的患者，在影像还没反应出来之前体感就已经出现了变化。临床症状出现之后那就必须做影像检查了。没必要因为担心超进展就要求所有病人特定时间去做影像检查。

如果确实出现超进展，那就要停止免疫治疗。随着我们对超进展的了解越来越多，我们会更好的管理它。比如说MDM2抑制剂目前正在开发中，未来或许采用MDM2抑制剂联合免疫治疗会减少和控制超进展。

到目前为止，我们看到了不同的超进展发生比率的数据，为什么出现这些不同尚不明朗，或许是因为研究的规模太小，不同癌种对免疫治疗的不同反应，或者是不同的免疫治疗药物效果不同，也或者还有其他原因。研究人员，临床医生都在努力工作试图更加深入的理解为什么有些病人使用免疫治疗完全缓解，有些病人却加速进展。

Kato和Kurzrock目前也在与实验室工作人员一起研究MDM2扩增引起超进展的机理。这可能会帮助我们更好地理解MDM2与超进展之间的关系，也能为未来更有效的治疗方式指明方向。Kato认为我们必须明白为什么MDM2扩增会引发超进展，这样我们或许就可以克服超进展。

Aggarwal和他的同事们目前也在为一项临床试验做准备工作，这一临床试验就是要看基因排序监测与K药派姆单抗单药治疗的关系。这项工作可能会找出一些重要的生物标记用来指导临床医生更有效的治疗。Aggarwal说：要更好的理解超进展并且能找出更容易出现超进展的患者，我们还有太多的研究需要做。

科学家们辛苦啦！人类攻克癌症就靠你们啦 ：）

原文出处：
http://www.targetedonc.com/publi ... -and-other-cancers-

References
Ferrara R, Caramella C, Texier M, et al. Hyperprogressive disease (HPD) is frequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with anti PD1/PD-L1 monoclonal antibodies (IO). Presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract 1306PD.
Campiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease (HPD) is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1.Clin Cancer Res. 2016;23(8):1920-1928. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-16-1741.
Saada-Bouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PDL1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.Ann Oncol. 2017;28(7):1605-1611. doi: 10.1093/annonc/mdx178.
Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate.Clin Cancer Res. 2017;23(15):42424250. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-16-3133.

雨泽

璐璐姐辛苦，这盆“冷水”泼的及时啊，我也看到过很多家人在做常规标准治疗时就想着把免疫治疗作为最后一根稻草：“等XXX都耐药/无效了就试试PD-1”。殊不知PD1治疗除了高昂的费用让人有所顾忌外，其他很多因素也是都要考虑的，可以说也是“挑人”的，存在着很大的个体差异，而且副作用一点不比化疗、靶向少，希望大家一定要在有临床经验的医生评估后再决定是否要使用。

海棠花开

好可怕

一起安好

哎，要是能攻克癌症就好了

你好我便好

在没办法的时候还是要搏一搏

Joyce2017

写得好好！