AZD9291耐药了？你可以这样做！

360健康科普

第三代EGFR靶向药——AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）自问世以来口碑很不错，适用患者响应率很高。但有一个关键问题不断萦绕在患者心头：耐药该怎么办？

是的，靶向药耐药不可避免，而且耐药原因不同，针对的解决方案也大不相同，我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。

今天以一篇实用的临床攻略，和大家聊聊“AZD9291耐药”背后复杂的科学原理，以及如何选药。

知己知彼，百战百胜：首先要搞清楚耐药的原因

EGFR T790M基因突变，就像一条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而我们的9291靶向药，就好比路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。

经过研究，发现耐药的机制分为三大类：

1：EGFR基因上又产生新的突变；

2：其他基因产生变异；

3：转化为小细胞肺癌；

EGFR基因发生了新的突变

第一种，也是最主要的一种，EGFR基因出现了新的突变，相当于开辟了一条小道，绕过了9291的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。

目前最常见的新突变是C797S，大约占15%-40%的患者是由于这个发生耐药，导致了9291的失灵。解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药来“升级打怪”，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药，其研发代号是EAI045。

其他基因发生了变异

EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞直接放弃了EGFR，而使用了新的信号通路。HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等都是可能替代的新通路。遇到这种情况，指望新一代的EGFR靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。

网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。其实它有一定的道理，就是上面讲的这种“替代高速路”：当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。

但现在的问题是，大家轮换靶向药物是盲目的。在9291耐药后， HER2，MET，BRAF，KARS都有可能被激活，应该选哪一个的靶向药物呢？

一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。

我支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用。但最好的办法，不是盲试轮换，而是通过检测，发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药，使用“EGFR+X” 药物组合。

转化为小细胞肺癌

大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类患者，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果，并且目前已经有成功的先例。

不少病人咨询：携带EGFR突变，用过多种靶向药，对9291也耐药，能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗？我们的观点是：这个要慎重。分享两个试验给大家：

EGFR靶向药物与免疫治疗联合应用结果如何？

针对EGFR突变的患者，如果将EGFR靶向药物与免疫治疗联合应用效果如何？是否有协同作用？结果并不乐观，在接受免疫治疗的EGFR突变患者中，PD-L1高表达的患者，免疫治疗的ORR为12.2%，但低表达的患者中ORR仅有3%，并且严重的毒副作用出现于50%以上的患者。由此可见两药的联合并没有带来理想的获益。

对于TKI耐药的患者，联合两种免疫治疗可能有效？

在checkmate012的EGFR突变患者亚组分析中显示Ipilimumab与Nivolumab联合，即将CTLA-4和PD-1两种免疫治疗药物联合，可以提高有效率。

最后总结一下，假如你9291耐药了，那么肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性，才能最大可能避免用错药，耽误时间和金钱。

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愿天下无a

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林兰

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江峰

请问一下，19突变，吉非替尼耐药，再次检测没有T790M突变，下一步将如何走呢，急等你的指点