肿瘤突变负荷 (TMB) - 又一个免疫治疗疗效晴雨表

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肿瘤突变负荷 (TMB)正在成为非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效预测的又一生物标记

哥伦比亚大学胸部肿瘤学教授Naiyer Rizvi认为肿瘤突变负荷正在慢慢成为筛选适用于接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的一个生物标记。在2017 ESMO年会上Rizvi医生讲述了为什么肿瘤突变负荷 (TMB)成为了筛选能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗获益的患者的生物标记。

虽然PD-L1表达度是一个免疫治疗中非常有用的生物指标，但是PD-L1阴性的患者也有可能对免疫检查点抑制剂有所应答，所以认识发掘一些其他的可以用来筛选患者的生物标记就会非常有价值。已经有证据显示TMB与对免疫治疗的响应程度有所关联。肿瘤学家之前曾经做过一个假设，对于体细胞突变而产生的新抗原的辨识度对于抗PD-1制剂的疗效有很重要的意义，而现在非同义的基因突变负荷与抗PD-1制剂的疗效有关的这一发现与这一假设是一致的。

Rizvi医生提到了他自己的一个患者。这位患者PD-L1零表达，但是TMB高，这位患者对于一线免疫治疗的应答非常好，这一例子很好的说明了PD-L1表达并不能全面判定免疫治疗的疗效。Rizvi医生说TMB也可以作为是否一线使用免疫治疗的一个标准。对于CheckMate 026这一临床实验的研究性分析也已经显示出TMB的潜在价值。CheckMate 026临床实验将PD-L1 ≥ 5%作为入组条件来测试纳武单抗（O药）一线治疗晚期肺癌的疗效，试验结果是失败的，然而TMB相对较高组的患者在这一临床实验中的结果却非常成功。纳武单抗组中，TMB低的患者中位疾病无进展期为4.2个月，TMB高的患者则有9.7个月。TMB低的患者化疗的疗效要优于纳武单抗，化疗的中位疾病无进展期为6.9个月。

将PD-L1和TMB一起作为标准筛选出来的病人分组的结果很鼓舞人心。接受纳武单抗治疗18个月后，PD-L1和TMB双高的患者有近75%没有出现疾病进展，而TMB高PD-L1低表达的患者仅有25%没有出现疾病进展。还有一个有趣的现象是即使PD-L1 ≥ 50%的患者，如果TMB中低水平，只有少于10%的患者没有出现疾病进展。Rizvi医生由此得出结论：仅靠PD-L1表达率这一个指标不能够为我们筛选免疫治疗的患者提供足够的信息。

TMB之外，可能还有一些特定的基因突变会对免疫治疗的疗效有正面或者负面的影响，也有可能会有一些超突变的情况会对疗效有影响，比如说出现错配修复缺陷的情况（有错配修复缺陷的患者通常对免疫治疗的应答都比较好）。Rizvi医生认为非小细胞肺癌患者，不管是有吸烟史还是没有吸烟史的患者，大范围的突变负荷就为体细胞突变提供了更多的通道。

我们已经慢慢的开始对一些特定的突变有所认识。BRCA2和POLE基因的突变已经可以作为预测免疫治疗疗效的指标。BRCA2和POLE基因如果出现故障（突变）就会影响DNA的修复机制，与错配修复缺陷的情况类似。
Rizvi医生的团队在对34名非小细胞肺癌患者进行全基因组测序之后也发现了其它一些基因突变，这些基因对于DNA的修复与复制都有重要作用。对于帕姆单抗（k药）有应答和没有应答的患者，他们的基因表达是不同的。比如说，在3名TMB最高的对帕姆单抗有应答的患者中我们发现了POLD1, POLE, 和MSH2的基因缺失突变。特别需要提到的是有一名非吸烟患者，帕姆单抗的临床疗效非常好，这名患者是我们研究中的所有502名非吸烟者中肿瘤非同义突变负荷最高的一位，我们在他的基因检测中发现了POLD1 E374K突变。

同时观察发现，非小细胞肺癌患者如果同时存在KRAS和LKB1突变，通常对免疫治疗的应答率都比较低（< 10%）。然而，如果患者只有KRAS突变，应答率在25%左右。

Rizvi医生说：“我主要想表达的是除了全外显组的数据和TMB之外，可能有其它一些突变他们会预示对某些药物的敏感程度，也或者会成为超突变的代言人，由此能够对我们的治疗提供有用的信息”。在我们诊治这类病人的时候我们就需要从基因的角度去考虑。

治疗方案制定方面的考量
Rizvi医生说：我最后想说的是将免疫治疗作为非小细胞肺癌的一线治疗方式需要将TMB考虑在内“。Rizvi医生预测未来下列的治疗指导建议应该会被指南收入其中：
高TMB并且PD-L1表达≥ 50%：使用PD-1/PD-L1抑制剂单药
  高TMB并且PD-L1表达1%-49%：联合治疗。例如PD-1/PD-L1抑制剂联合Yervoy伊匹单抗（一种吲哚胺2,3-二氧化酶抑制剂），或者是联合其它一些新药。
  低TMB，PD-L1任意表达：PD-1/PD-L1抑制剂联合其它疗法来提高微环境的免疫原性。例如结合T-细胞重定向抗体，疫苗或者化疗。

Rizvi医生总结说：“在寻找预测免疫治疗效果的生物标记方面我们目前做的很好。突变负荷会是非常重要的指标，我们今天看到的不过是免疫治疗作为一线治疗的皮毛”。


Rizvi医生是百时美施贵宝公司的顾问，Gritstone Oncology公司的联合创始人，并且也是一项关于肿瘤突变负荷对于癌症免疫治疗应答影响的专利（待批准）联合发明人。


参考文献
1. Peters S, Creelan B, Hellmann MD, et al: Impact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026. 2017 AACR Annual Meeting. Abstract CT082. Presented April 3, 2017.

2. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al: Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348:124-128, 2015.

3. Skoulidis F, Hellmann MD, Awad MM, et al: STK11/LKB1 co-mutations to predict for de novo resistance to PD-1/PD-L1 axis blockade in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. 2017 ASCO Annual Meeting. Abstract 9016. Presented June 3, 2017.

原文出处：http://www.ascopost.com/issues/n ... -for-immunotherapy/

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