【奇迹早知道】吴一龙教授盘点2017肺癌大事件；阿法替尼扩大适应症；K药再传佳音

奇迹播报

一、吴一龙教授眼里的2017肺癌大事件




二、阿法替尼扩大适应症，治疗罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌

近日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美国FDA扩大afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。




NSCLC本身不是一种罕见的癌症，但EGFR阳性的NSCLC患者亚群被认为是罕见的。大多数EGFR突变阳性的NSCLC病例属于常见的EGFR突变：外显子19缺失和L858R。约有10%的EGFR突变的NSCLC患者具有罕见突变。这些患者需要一款有针对性的药物进行治疗。

阿法替尼最初于2013年被FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。2016年，它的适用范围被扩大，治疗铂类化疗后疾病进展的肺部鳞状细胞癌患者。

此次扩大适应症的获批是基于包含32名患者的2期临床试验LUX-Lung 2和3期临床试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的结果。其中，21例患者具有单一突变，其余为两个突变。具有单一S7681突变的1名患者缓解持续时间为37.3个月；8名具有G719X突变患者中有6名（75%）的缓解持续时间长达25.2个月；12名具有L861Q突变患者中有7名（58%）出现缓解，缓解持续时间为2.8-20.6个月。最常见的共同突变是在S768I和G719X中，5名患者中的4名出现缓解（80%）。2名具有S768I和L858R突变患者中的1名出现缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3名具有G719X和L861Q突变患者中的2名出现缓解，1名具有L861Q和Del 19突变的患者没有缓解。

总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）为66%。在出现缓解的患者中，52%的患者的缓解持续时间≥12个月，33%的患者的缓解持续时间≥18个月。


FDA指出，在所有研究中，≥20%的患者报告的最常见不良事件为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应症，阿法替尼治疗的患者中有29%报告有严重不良时间。其中，最常见的为腹泻（6.6%）、呕吐（4.8%）、呼吸困难、乏力和低钾血症（各为1.7%）。

“对于迄今为止没有被证实的治疗方案的患者，除了化疗外，我们实际上在阿法替尼中还有一个循证的治疗选择，我认为这将是非常有价值的补充，”瑞典医学中心癌症研究所的胸部肿瘤科医生H. Jack West博士说：“在过去两年中，我们已经了解到EGFR突变不仅仅是一个简单的‘是或否’，事实比这更细致。88%到90%的患者有1或2个常见的EGFR突变，但那使EGFR突变中的10%到12%为罕见突变。从历史上看，对于这些罕见的突变，我们给予的第一代抑制剂如erlotinib（Tarceva，埃罗替尼）或gefitinib (Iressa，吉非替尼）并不是特别成功。但阿法替尼的研究更好，并且显然对于其中的大多数有一些活性。它对于外显子20插入或T790M来说效果不佳，但对其它许多罕见突变，我们现在有阿法替尼这一选择。”

“随着Gilotrif的扩大适应症，具有某些EGFR突变的NSCLC患者现在有了特别针对这些突变的获批疗法，”勃林格殷格翰公司医药与法规事务部高级副总裁Sabine Luik博士说：“此项批准是我们公司致力于在医疗需求高的地区提供有意义治疗的结果，也反映了参与研究的医生、研究人员和患者的不懈努力。”

“与其它EGFR突变相比，L861Q、G719X或S768I置换突变的预后较差，且治疗方案有限，”Carolinas医疗健康系统Levine癌症研究所的Edward Kim博士说：“批准Gilotrif作为这些额外的非耐药性EGFR突变的靶向治疗，显著改变了这一人群的治疗策略。”


三、显著延长总生存期！Keytruda一线治疗肺癌再传佳音

默沙东1月16日宣布，Keytruda + 培美曲塞 + 顺铂或卡铂一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的关键III期KEYNOTE-189研究取得积极结果，相比培美曲塞+铂类药物化疗组可显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），达到了复合终点。Keytruda联合化疗成为首个对NSCLC总生存期显示改善作用的PD-1联合治疗方案。

KEYNOTE-189是一项随机、双盲、安慰剂对照、 III期研究（NCT02578680），考察了Keytruda + 培美曲塞+顺铂或卡铂化疗对晚期或转移性非鳞状NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平 ）的治疗效果，主要终点是OS和PFS，次要终点包括总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。入组的614例患者不携带 EGFR或ALK 突变且之前从未接受过系统治疗，按照2:1随机接受Keytruda (每3周1次200 mg) +培美曲塞(500 mg/m2 ，同时补充维生素） +顺铂 (75 mg/m2) 或卡铂AUC 5（每3周1次 ）。治疗4个疗程后，再接受Keytruda（200 mg）+培美曲塞 (500 mg/m2 )  或Keytruda安慰剂（200 mg）+培美曲塞(500 mg/m2)   +顺铂 (75 mg/m2) 或卡铂（AUC 5）。治疗4个疗程后，再接受Keytruda安慰剂（200 mg）+培美曲塞 (500 mg/m2)  ，直到疾病进展或出现不可耐受毒性，或医生患者一致同意退出。KEYNOTE-189研究的详细结果将在不久后召开的医学会议上公布。

2016年10月25日，Keytruda凭借KEYNOTE-024研究的数据被FDA批准用于单药一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC，用法为固定剂量200mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。

在KEYNOTE-024研究中，Keytruda单独用药组相比铂类药物化疗组可显著延长NSCLC患者的PFS（10.3 vs 6.0个月），提高总应答率（45% vs 28%）（见：反超Opdivo，默沙东Keytruda率先获批NSCLC一线疗法！）

2017年5月10日，Keytruda凭借KEYNOTE-021研究中G1队列的数据被FDA加速批准用于联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状NSCLC。与此前的一线适应症相比，Keytruda联合化疗一线治疗NSCLC不再受PD-L1表达水平的限制，适用人群显著扩大（见：不扶墙，就服默沙东！Keytruda在肺癌领域取得压倒性胜利！）。

在KEYNOTE-021研究中，Keytruda+培美曲塞+卡铂治疗组与化疗组相比，可显著提高ORR（55% vs 29%）、 PFS（13.0 vs 8.9个月）。Keytruda治疗组和化疗组应答持续期不少于6个月的患者比例分别为93%和81%。

肺癌是全球第一大肿瘤死亡原因，每年因肺癌死亡人数大约为150万人。NSCLC是最常见的肺癌类型，大约占全部肺癌人数的85%。肺癌患者的生存率取决于肿瘤确诊的时间和分期。从全球范围来看，I期NSCLC的5年生存率为47%~50%，IV期NSCLC的5年生存率仅2%。

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