联合使用能直接靶向两种蛋白质靶标的药物抵抗易瑞沙耐药

换换心情 · 发表于 2007-12-10 10:42:23

研究人员发现，大约20％对Tarceva或Iressa产生抗性的肿瘤患者，其抗性是由一种癌基因的遗传活化造成，而这种基因却不是这些药物的通常靶标——这一点在之前从来没有被科学家注意过。   　　更重要的是，研究人员还确定出了对付这些抗性肿瘤的一种潜在的方法，即联合使用能直接靶向两种蛋白质靶标的药物。   　　Iressa等药物常用于治疗晚期非小细胞肺癌，这些药物通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）起作用。2004年，麻省医院和Danna-Farber的研究人员发现，只有EGFR基因突变放大细胞对生长因子反应的肿瘤才对这些药物治疗起反应。   　　为了找到未知的抗性产生原因，研究人员在实验室中模拟了肺癌患者体内发生的情况。他们利用对EGFR突变敏化的肺癌细胞系，研究了EGFR控制的细胞信号途径。在早期的研究中，研究人员发现以EGFR开头的生长信号通过一种相关蛋白起作用，这种蛋白叫做ERBB3。   　　这项新的研究则证实，在一些抗性细胞中，ERBB3蛋白因一种不同的癌基因MET因扩增而被活化——这是抑制EGFR以外的途径。对患者肿瘤样本的分析显示，MET基因在18个抗性肿瘤患者中的4个患者样本中被扩增。尽管单独用Iressa或一种MET抑制剂单独处理细胞系是不能阻止肿瘤的生长的，但是同时使用这两种物质则能够诱导这些细胞死亡。<cc></cc><cc></cc>

[此贴子已经被作者于2007-12-11 11:01:28编辑过]

换换心情 · 发表于 2007-12-10 10:44:26

请问是否有病友知道这种MET抑制剂是否有药物上市？或者进一步的研究信息？

一路小跑 · 发表于 2007-12-10 22:01:36

请问在哪里找到这研究报告？可以去该研究机构打听一下。关注。。。

换换心情 · 发表于 2007-12-11 10:50:14

是在网上查资料的时候发现的，估计也是转载，有知道详情的病友望告之啊

换换心情 · 发表于 2007-12-11 11:21:39

<table cellspacing="0" cellpadding="0" width="100%" bgcolor="#ffffff" border="0"><tbody><tr><td valign="middle" align="center" width="749" height="58">肝癌新治疗靶点及靶向治疗新药物</td></tr><tr><td class="td_4" valign="middle" align="center" bgcolor="#f9f9f9" height="57">中国肿瘤医学网  来源：   作者：    发布日期：2007-4-13 23:24:19</td></tr><tr><td id="RL8px" valign="top" height="310"><div class="NewsWords" id="Class1" style="TEXT-ALIGN: left;">  <a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>在欧美发达国家的发病率较低,但在我国却很高,占我国恶性<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>的第二位。其发病原因也与欧美发达国家有明显的差异,欧美主要与丙型肝炎相关,我国则主要与乙型肝炎相关。因为发达国家的<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>发病率相对较低,对<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>研究投入的人力物力有限,而<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>又是一种恶性程度高、浸润和转移性强,且先天性耐药的<a href="http://china.tumor/" target="_blank">癌症</a>,所以抗<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗至今仍处于治疗技术有限、有效药物很少的困难境地。目前有关<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>分子研究的报道很多,但关于药物治疗的报道较少,特别是有关<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>分子靶向治疗的研究更少。我们对本次大会<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>分子及其相关靶向治疗的文献进行了检索,现将相关进展报告如下:     血管内皮生长因子及其受体      血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)是诱导血管生成的强效因子,其与受体结合后诱导内皮细胞增生和管状形成,是血管生成过程中的重要一环。<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>是富血管癌,血管生成无论是在<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>发生的早期,还是在进展的后期均起重要作用,所以有人认为VEGF/ VEGFR是<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的重要靶点。根据干预环节的不同,抗血管生成药分为五类

1)抑制内皮细胞增生或迁移,如烟曲霉素醇、沙利度胺(反应停);(2)阻止血管细胞外基质降解,如基质金属蛋白酶抑制剂BB-94、BB-2516等;(3)抑制VEGF和(或)VEGFR的产生,如抗VEGF抗体2C3等;(4)干扰VEGF和VEGFR的相互作用,如VEGFR选择性抑制剂SU1498、ZD6474等;(5)抑制胞内信号转导分子从而阻断VEGF/VEGFR信号通路,如胞内信号转导分子PI-3K抑制剂LY94002等。      另外有一些临床上使用的其他用途的药物,通过直接或间接作用,发挥抗血管生成作用。如血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利,是临床上广泛应用的降压药,动物实验结果显示它能降低VEGF mRNA的表达,抑制内皮细胞管状形成,显著性抑制<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>血管生成。抗血管生成药物具有作用迅速、疗效高、副作用小、一般不易产生耐药性等优点,是近年来抗<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>研究的热点。到2002年为止,已有20多个不同类型的抗血管生成药进入临床试验阶段,这些抗血管生成药在<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>化疗中的应用前景如何目前还难以定论。      Schwartz等在2006年ASCO年会上报告,应用抗VEGF抗体贝伐单抗(bevacizumab)治疗不能手术的晚期原发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>,取得良好的疗效。所有25例可评价疗效的患者中,2例部分缓解(PR),18例病情稳定(SD),另外5例在16周内出现疾病进展。<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>控制率为80%,疾病进展中位时间超过6个月。另一组应用血管生成抑制剂TSU-68治疗原发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的临床研究显示,15例患者中,1例PR,7例SD,7例疾病进展(PD);8例患者中可观察到明显的<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>坏死。     肝细胞生长因子及其受体      肝细胞生长因子(HGF)是重要的肝再生介质之一,其受体为c-Met,是酪氨酸激酶受体c-Met在包括<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>在内的多种<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞均有高表达或突变。HGF和c-Met结合后,通过系列的信息传导通路,同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关,对<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的产生与进展均起作用,可望成为<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的有效靶点。现在已有一些该靶点的抑制剂、拮抗剂

1)NK4,其是HGF截短的内源性片段,可与c-Met受体结合,却不能使之活化,从而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞的侵袭和转移;(2)小分子c-Met选择性抑制剂,如k252a、PHA-665752、SU11274等;(3)T101,其是一种维A酸衍生物,主要与维A酸受体结合,可下调c-Met蛋白的表达,抑制HGF诱导的侵袭,并能通过抑制AP1的活性,抑制<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>细胞的肝内扩散及其他类型<a href="http://china.tumor/" target="_blank">癌症</a>的肝转移,临床试验显示它是一种疗效好,毒性较小的药物,有可能成为一种新型的抗原发性和继发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>药物。     乙型肝炎表面抗原      在我国<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>病人中,绝大多数携带乙型肝炎病毒(HBV),两者的相关性大于80%。多项研究证实乙型肝炎相关性肝细胞癌患者,<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的高表达。HBV导致<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的发生有多方面的机制,不仅在癌基因的激活和抑癌基因的失活方面产生影响,也间接通过肝细胞损伤和再生起作用,其中HBV DNA的整合可能产生巨大作用。因此, HBsAg也可能成为<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的靶点。我们利用基因工程技术制备出人源性抗HBs Fab抗体,发现它与HBV阳性的<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>细胞具有很好的结合活性,动物实验显示其可在裸鼠和人<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>组织中浓聚。因此,HBsAg相关抗体可能也会成为<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的靶点之一。     表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)      EGF在体内或体外实验中,均有明显促进肝细胞DNA合成的作用。Tanaka在研究氯贝丁脂酸诱导雌性Sprague-Dawley小鼠发生<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的过程时,发现肝细胞膜表面低亲和力的EGFR数目下降,而高亲和力的EGFR数目显著增加,且后者的活性是前者的10倍。正是由于二者受体数目构成发生改变,从而促进<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的增殖。由于EGF及其受体在<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>生长过程中起重要作用,因此有望成为<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的靶点。      Hopfner等的细胞学实验发现,酪氨酸激酶抑制剂可在体外抑制<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>细胞的生长、诱导<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>细胞的凋亡。      美国东部<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>协作组在本届ASCO年会上报告了一组应用EGFR抑制剂吉非替尼治疗不能手术的进展期原发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>。在所有31例患者中,1例PR,7例SD,疗效较差。另一组应用西妥昔单抗(cetuximab)治疗进展期原发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>患者的Ⅱ期临床研究,30例患者中,没有看到完全缓解(CR)和PR的患者,仅5例SD,研究者认为西妥昔单抗治疗原发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>无效。     其他正在研究中的<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>靶向治疗药物      索拉非尼(sorafenib)是一种多靶点的强抑制剂,除抑制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>生长外,还可通过抑制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>血管生成,直接和间接控制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>生长。在10874研究中,应用索拉非尼单药治疗137例肝细胞癌患者,7例PR,5例轻度缓解(MR),75例SD,31例病情进展。中位无进展生存期123天,总生存期为280天,中位疾病进展时间为129天。研究结果证明索拉非尼对肝功能较好的肝细胞癌患者有效。      诺拉曲特(nolatrexed)为叶酸类似物,是一种新的胸苷酸合成酶抑制剂,其与胸苷酸合成酶结合后,可抑制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞DNA的合成。临床试验结果表明,其具有疗效高、毒副作用小、持续时间较短、不易产生耐药性、可以口服等优点,从而最有希望成为第一个正式获得美国FDA批准上市的抗<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>专用药。 </div></td></tr></tbody></table>

换换心情 · 发表于 2007-12-11 11:24:00

上面的文章有提到一些，看得不是很明白，有没有高手指点一下？肝细胞生长因子(HGF)是重要的肝再生介质之一,其受体为c-Met,是酪氨酸激酶受体c-Met在包括<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>在内的多种<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞均有高表达或突变。HGF和c-Met结合后,通过系列的信息传导通路,同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关,对<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>的产生与进展均起作用,可望成为<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>治疗的有效靶点。现在已有一些该靶点的抑制剂、拮抗剂

1)NK4,其是HGF截短的内源性片段,可与c-Met受体结合,却不能使之活化,从而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制<a href="http://www.tumor.cn/" target="_blank">肿瘤</a>细胞的侵袭和转移;(2)小分子c-Met选择性抑制剂,如k252a、PHA-665752、SU11274等;(3)T101,其是一种维A酸衍生物,主要与维A酸受体结合,可下调c-Met蛋白的表达,抑制HGF诱导的侵袭,并能通过抑制AP1的活性,抑制<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>细胞的肝内扩散及其他类型<a href="http://china.tumor/" target="_blank">癌症</a>的肝转移,临床试验显示它是一种疗效好,毒性较小的药物,有可能成为一种新型的抗原发性和继发性<a href="http://tumor.sosyao.com/Html/tumor_sort/assimilation/primaryliver/index.htm" target="_blank">肝癌</a>药物。

换换心情 · 发表于 2007-12-11 11:39:36

近年来,各国学者已经陆续发现不少种能对HGF及其受体cMet蛋白起拮抗作用的化合物. 以下只列举两种：（1）Date等(1997)通过对重组的人HGF进行裂解发现了一种新的HGF拮抗剂，它由HGFa链N末端的447个氨基酸和4个Kfingle区域所组成，故命名为NK4，分子量50 000， 4个Kfingle区域的氨基酸序列与血管抑素具有47％的同源性. NK4与cMet结合，可以竞争性地完全抑制HGF和cMet的相互作用，<a href="http://www.studa.net/">影响</a>HGF／cMet系统的信号转导，从而抑制HGF所诱导细胞的增殖、运动和形态生成，但其本身不能诱导cMet的酪氨酸磷酸化. 体外<a href="http://bbs.studa.com/">研究</a>表明,NK4可抑制HGF诱导的包括人的胆囊癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌等细胞的运动和侵袭. Jiang等进行的体外研究结果显示，NK4可抑制HGF诱导人脐静脉内皮细胞的运动和小管结构的形成. Kuba等［8］的研究进一步证实，NK4在体外可抑制由碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子和HGF所诱导人微血管内皮细胞的增殖和迁移，从而认为NK4可通过抑制肿瘤血管的生成来控制肿瘤的进展. Kuba等［8］还在2001年报道，在小鼠的卵巢癌模型中，NK4的表达可以使癌细胞移行速度减慢，从而降低它侵袭的可能性，抑制癌细胞向腹膜的传播扩散，从而小鼠的寿命延长. (2)国外Song等［9］所做的研究也报道，存在着某一些共同结构的两种化合PHA665752和SU11274可能是cMet蛋白的高特异性抑制剂，能够抑制cMet下游激酶AKT，FKHR等的磷酸化，诱导细胞分裂周期停滞，最终使细胞死亡.

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