[CRPC2017]程颖教授解读：小细胞肺癌最新治疗策略与进展

赵峰

2017年6月16日，第十三届全国癌症康复与姑息医学大会（CRPC2017）于6月16日在安徽合肥正式拉开帷幕。在6月18日的化疗专场中，程颖教授以小细胞肺癌的治疗进展为题，以小细胞肺癌最新诊疗策略和进展为主线，CSCO指南推荐诊疗策略做副线，针对SCLC的治疗策略选择做出精彩解读，以下为详细内容。

小细胞肺癌的外科治疗

程颖教授介绍道，小细胞肺癌（SCLC）的外科诊疗策略经历了很长时间的“演变史”：

20世纪60年代左右，当时SCLC外科诊疗策略与非小细胞肺癌（NSCLC）相同，手术量很多但却较理想效果相去甚远，临床医生逐渐得到了SCLC不适宜进行手术治疗的结论。

2000年左右，经过多个研究的回顾性分析发现，对于早期的SCLC患者，进行正确的适应症选择，手术治疗可以达到令人满意的效果。

2000年至今，随着临床研究的深入，发现在cT1-2N0M0（Ⅰ期）患者中，SCLC手术治疗的地位又开始越来越被大家重视。

根据美国国家癌症数据库（NCDB）纳入2003年-2011年2301例cT1-2N0M0（Ⅰ期）SCLC患者的回顾性分析表明，对于淋巴结阴性的SCLC来说，无论是全组的数据分析还是倾向匹配分析，手术+辅助化疗较同步放化疗可提升患者的总生存（OS）近1倍（p＜0.01）。

但是，2004年-2012年NCDB4849例Ⅰ期SCLC患者的统计分析表明，尽管对于T1-2N0M0的SCLC来说，手术+辅助化疗的5年OS高达47%，单纯手术的5年OS也可达到36%，只有24.6%的患者接受了手术治疗。

2007-2013年SEER的1902例患者的回顾性分析数据同样表明，手术+放疗较单纯放疗也可明显使早期SCLC患者获益。

所以，对于cT1-2N0M0（Ⅰ期）的SCLC患者来说，手术+辅助化疗或辅助放疗为最佳治疗手段。

局限期SCLC的PCI治疗

对于局限期的SCLC患者来说，全脑预防照射（PCI）的循证医学证据是1类证据，推荐局限期SCLC患者行25Gy/10f的PCI治疗。

但是，今年发表的最新的回顾性分析表明，对于术后SCLC患者是否均能从PCI治疗中获益尚需讨论。该研究纳入了349例SCLC患者，115名患者行PCI治疗，234例患者未行PCI治疗。

亚组分析表明，对于Ⅱ-Ⅲ期的SCLC术后患者来说，可以从PCI治疗中获益（Ⅱ期：36.4个月 vs 24.05个月，HR, 0.54；Ⅲ期：29.34个月 vs 21.16个月，HR, 0.54）。但是对于Ⅰ期SCLC术后患者，PCI未能使OS有意义的获益（HR=1.61，p=0.282）。

Ⅰ期SCLC术后患者中，是否行PCI对脑转移累积发生率也无有意义的影响。所以，Ⅰ期术后SCLC患者的脑转移发生率较低，PCI不能够降低脑转移风险，也不能改善患者的OS。

另一项最新发表的658例局限期SCLC患者（LD-SCLC）的回顾性分析表明，PCI组较non-PCI组可以有意义的降低死亡风险（HR, 0.73）和脑转移发生率（HR, 0.54）。

但是，在年龄＞70岁的亚组中，无论是原发肿瘤直径＜5cm还是＞5cm，PCI均未能使患者的OS获益。

所以，对于70岁以上，尤其原发肿瘤＞5cm的局限期SCLC患者来说，应该谨慎应用PCI治疗。

广泛期SCLC治疗方案选择

IP方案

对于广泛期SCLC（ED-SCLC）的一线治疗中，最近开展了许多伊立替康+顺铂（IP）方案与经典的伊立替康+顺铂（EP）方案对比研究。每个单一研究的结果不尽相同，但是在META分析中表明，IP方案可以使患者的OS获益。

所以在NCCN和CSCO指南中，IP方案均作为广泛期SCLC患者一线治疗的推荐方案（1类证据）。

但是这些临床证据中，伊立替康的最大应用剂量也只在65mg/㎡左右。所以，现在我国正在开展不同剂量IP方案治疗ES-SCLC患者的剂量爬坡Ⅱ期临床试验（CTONG1402）。

目前在CTONG1402研究中，伊立替康的爬坡剂量已达到了90mg/㎡，而并未发现由于提高剂量造成的严重不能耐受的毒性，生存数据结果尚待成熟。

EL方案

在ED-SCLC的一线治疗中，中国也进行了EL方案与EP方案的有效性与安全性对比的多中心，随机的非劣效性研究，结果表明，EL方案在PFS和OS上均无明显差异，但是毒性较大，目前作为CSCO指南中ED-SCLC一线治疗可选策略（2A类推荐）。

抗血管生成治疗

抗VEGF治疗也在ED-SCLC一线治疗中做出了尝试。最近在JCO发表的研究表明，ED-SCLC患者一线治疗中，贝伐珠单抗联合标准化疗可以改善患者的PFS，OS却无明显获益。

但是亚组分析表明，一线治疗后继续接受贝伐珠单抗维持治疗可以使患者得到生存获益（HR，0.60；p=0.011）。

PARP抑制剂

在今年ASCO上，PARP抑制剂在ED-SCLC中联合化疗的尝试在肺癌专场中做了口头汇报（ABSTRACT 8505），探究化疗联合Veliparib或安慰剂在ED-SCLC一线治疗中的有效性与安全性。

结果表明，veliparib联合双药化疗科明显改善ED-SCLC患者的PFS，但是OS未见有意义的获益。

程颖教授指出，在SCLC中患者的BRCA突变概率很低，如果PARP抑制剂在SCLC领域中有所突破，需要发现更多的Biomarkers以筛选出更多获益人群。

广泛期SCLC的PCI治疗

10年前，EORTC研究的结果发布在新英格兰杂志上，结果表明ED-SCLC患者缓解后行全脑放射治疗（PCI）可降低有症状脑转移发生率，改善患者的OS。但是最近发现，该研究设计存在很多问题，结果尚需进一步讨论。

今年发表在Lancet2017的研究表明，虽然ED-SCLC患者缓解后行PCI治疗能降低脑转移发生率（p＜0.0001），但是未能改善患者的OS（p=0.094）。

所以，在2017年CSCO临床指南更新时，将ED-SCLC患者缓解后行PCI治疗从1类证据降为2A类证据，纳入可选策略中。建议ED-SCLC患者中，应慎重选择PCI治疗。

SCLC的多线治疗

对于SCLC的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。

今年JCOG 0605有关节拍化疗的相关研究是最受关注的。节拍化疗除了针对肿瘤细胞之外，也能在调节肿瘤微环境，抑制血管生成，活化抗肿瘤免疫起到一定作用。

结果表明，对治疗后复发的SCLC患者，节拍化疗可以延长患者5.7个月的OS和2.1个月的PFS，结果令人惊喜。

但是，节拍化疗组的3/4级血液学毒性明显增高，更多患者因毒性减量或延迟治疗。关于节拍化疗的最佳药物组合、合理剂量、应用频率、持续时间、适应人群等等问题尚需进一步研究探索。

Rova-T

Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂，其在SCLC的二线治疗中也有一定的探索。

今年在Lancet上发表的Rova-T治疗复发SCLC的Ⅰ期研究中显示，其治疗SCLC在PFS和客观缓解率（ORR）上均可带来明显的获益，尤其在DLL3+≥50%的患者中，缓解率更高。

无论在患者二线、三线治疗中，Rova-T较化疗相比均表现出了更高的有效率和1年生存时间。

现在，Rova-T正在进行DLL-3 Cut-off值的选择，一线治疗或维持治疗的尝试以及联合化疗、免疫治疗的相关探索。

帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种分子多靶点的抗血管生成药物，关于其二线研究的结果也于今年发表。结果表明，对于SCLC二线治疗来说，帕唑帕尼可以提高敏感复发（一线治疗后＞90天复发）亚组的生存结局，而对非敏感复发亚组（一线治疗后＜90天复发）的试验由于效果较差而提前终止。

研究结果也表明，根据CTCs分层可以预测患者的PFS，CTCs可以作为SCLC治疗影像学应答的可靠替代标志物。

安罗替尼

我国另一个多靶点的抗血管生成药物的安罗替尼在SCLC三线及三线治疗以上患者中的临床试验也正在开展中，数据尚需成熟。

SCLC的免疫治疗

免疫治疗在SCLC的领域已有了很多探索。总结起来有四个特点：

主要针对一线治疗、二线治疗及维持治疗，主要针对于广泛期的患者，对于局限期的研究相对较少；

这些研究以联合治疗为主，包括与化疗与靶向药物的联合等等。

有关Biomarkers研究以探索性研究为主，作为筛选标准的研究较少；

中国参与的相关研究比较有限。

Ipilimumab

程颖教授介绍的第一个研究为化疗联合或不联合Ipilimumab在一线SCLC患者中应用的CA184-156研究。研究结果表明，ipilimumab不能改善ED-SCLC患者的生存。

今年ASCO上，关于Nivolumab联合或不联合Ipilimumab在SCLC中二线、二线以上治疗的Checkmate 032研究后续研究结果（ABSTRACT 8503）做出了口头汇报。结果表明，ipilimumab联合nivolumab可获得较nivolumab单药更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8个月 vs 4.1个月）。

在NCCN指南中，nivolumab ± ipilimumab也作为了SCLC患者二线治疗的推荐方案。

Pembrolizumab

Pembrolizumab治疗PD-L1+的晚期实体瘤的Ⅰb期研究入组了24名PD-L1≥1%的标准治疗失败的SCLC患者，结果表明pembrolizumab单药可以获得33.3%的ORR。

Pembrolizumab单药可获得1.9个月的PFS和9.7个月的OS，显示出了良好的抗肿瘤活性。

Atezolizumab

在Atezolizumab在实体瘤中的Ⅰa期研究中，也入组了SCLC的患者。研究结果显示，在全组患者中，mPFS可达1.5个月（RECIST1.1）,mOS可达5.9个月。

并且在TC2/3或IC2/3亚组中，患者的mOS可达20.1个月，在该探索研究初步说明了在SCLC中通过Biomarkers精准选择获益人群的重要性。

程颖教授介绍，目前关于Atezolizumab 联合化疗治疗一线ED-SCLC的IMpower 133研究也已经在中国启动，患者正在入组中。

维持治疗

今年ASCO上，Pembrolizumab在EP方案有效的SCLC中进行维持治疗尝试的Checkmate 451研究也在大会上做了口头汇报（Abstract 8504）。

研究结果表明，pembrolizumab维持治疗的中位PFS为1.4个月，中位OS达9.2个月，可以看到在SCLC维持治疗中，免疫治疗可以达到较高的OS水平。

小结

最后，程颖教授总结称：

Ⅰ期SCLC手术应作为首选治疗策略，发挥越来越重要的作用，手术与其他治疗结合将成为早期SCLC提高生存的最佳治疗模式；

PCI是SCLC治疗的重要组成部分，但不适用与所有患者，对于Ⅰ期SCLC可能不会从PCI中获益，老年患者、ED-SCLC患者是否进行PCI治疗应慎重选择；

新的化疗药物及化疗方案将为ED-SCLC一线治疗提供更多选择；

节拍化疗、抗体偶联药物、多靶点抗血管药物可成为复发耐药SCLC患者的新希望；

免疫靶向治疗在多种实体瘤中高奏凯歌，希望能够打破SCLC治疗的桎梏。

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Ⅰ期SCLC手术应作为首选治疗策略，发挥越来越重要的作用，手术与其他治疗结合将成为早期SCLC提高生存的最佳治疗模式；
PCI是SCLC治疗的重要组成部分，但不适用与所有患者，对于Ⅰ期SCLC可能不会从PCI中获益，老年患者、ED-SCLC患者是否进行PCI治疗应慎重选择；
新的化疗药物及化疗方案将为ED-SCLC一线治疗提供更多选择；
节拍化疗、抗体偶联药物、多靶点抗血管药物可成为复发耐药SCLC患者的新希望；
免疫靶向治疗在多种实体瘤中高奏凯歌，希望能够打破SCLC治疗的桎梏。