小细胞肺癌（SCLC）最新研究进展整理（持续更新）

forever7

      前几天，在一次足球聚会上，碰到交大医学院的一位老师，他很关切的问我父亲的情况，我回答他目前一切都好。看到我较为放松的神情，他抛给我一个问题：你知道医学上为什么会有小细胞这一说法吗？我回答：难道不是因为它小？老实点点头，感叹道：正因为它小，恶性程度之高，我们领域才将其从肺CA里单独拎出来称为SCLC，区分于NSCLC,也正是因为它小，使得我们太多年没有研究成果了。不过，近两年有些非常不错的研究成果，让你父亲坚持下去，以此我们结束了简短的对话。
      众所周知，小细胞CA仍然是当今医学界的一大难题，绝大部分的研究都徘徊于化疗药物的选择、化放疗结合的序贯顺序、是否给予PCI及其时机的选择等等一系列传统的临床手段。当然，在我们家属或病友确诊后，给予适当而紧凑的一线、二线治疗是毫无疑问的，在这儿要特别感谢大为男神的入门宝典（毫不夸张的说，这就是SCLC民间第一指南）http://www.51qiji.com/thread-41720-1-1.html （附上链接向大为男神致敬）
      作为一名家属，一直以来，我也和大家怀着同样的心情，忐忑又彷徨、焦虑又无措。我忐忑父亲每天病情的变化，焦虑SCLC治疗手段的局限，我不断地刷着51 SCLC版块，希望看到大家的捷报；我活跃在inspire, twitter，希望看到老美的进展；我混迹于老美的SCLC group，询问着他们临床的进展和药物反应；相信所有的家属们都做着相同的努力，寄希望于医学的发展，SCLC的OS也能早日得到较大的提升。
      境况如此糟糕，是愈发沦陷还是绝地反击？正如交医的老师所言，这两年SCLC确实取得了非常大的突破，我们不妨从以下几个方面来认识最新的医学进展：
（1）免疫抑制剂抗体PD1/PD-L1，CTLA4：(NCCN 2017 v2 2A类推荐PD1 (opdivo) 联用CTLA-4 (ipilimumab))
      相信大家对这类免疫抑制剂一定不会陌生，近两年铺天盖地的报道，数不清的临床试验，几乎每月更新的临床数据等等都让这一药物被推上了神药的宝座，我们先来认识下它的作用机理：
      PD-1和PDL-1都是免疫反应节点调节因子，它们在体内能够调节T细胞 (我们免疫力的来源之一) 的表达，当然它们是负性调节的，是抑制的，这就造成了我们所说的肿瘤免疫逃逸。为啥肿瘤能躲过我们免疫力的纠察杀伤呢?其中就有它们捣的鬼，它们抑制了T细胞的浓集和表达，肿瘤就逍遥法外了!
　　它们之间有什么联系，又有什么区别呢?大家看到它们外表很像，很容易混淆，其实它们是一对好基友。不妨看看它们的概念，细胞程式死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡配体-1(PDL-1)，可以看到前者是受体，后者是配体，它们俩一结合就坏事了，就可以传导抑制性的信号，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。
PD-1的配体有两个PDL-1与PDL-2，PD-1 是表达在激活型 T 细胞表面的，而它的配体 PDL-1 表达在巨噬细胞表面，并且可以在上皮、内皮以及肿瘤细胞中被诱导激活。PD-1 也可以结合到 PDL-2 上，PDL-2 主要表达在抗原提呈细胞以及一些肿瘤细胞上。


      那么PD1/PDL-1抑制剂是如何作用的呢？之前看到大量的paper以及个人的理解，一直认为这些抑制剂就是为了解除负抑制，从而增强体内免疫力灭活肿瘤。有幸在上周末亲临现场听了陈列平博士（PDL-1通路发现者）的讲座，才得知目前的免疫治疗有两大类，一类是免疫增强（例如CAR-T,TCRT等）；另一类是免疫修复（我们这里所讲的PD1/PDL-1/CTLA-4就是这类），顾名思义，肿瘤细胞表面的这些蛋白分子巧妙了躲过了T细胞的慧眼，出现了空有力而使不出的情景，免疫系统出现了较大缺陷。这类抗体就是为了帮助T细胞重新擦亮眼睛，找出这些坏蛋的巢穴进行攻击，这就称为免疫恢复。


      我们下面来看看opdivo单用以及联用ipilimumab的数据：
临床设计：招募180位铂类化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，分成三组：A组80人，接受3mg/kg 的Opdivo单药治疗，2周一次;B组47人，接受1mg/kg的Opdivo联合3mg/kg的Yervoy;C组53人，接受3mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy。联合治疗组都是3周一次，进行四次之后改为3mg/kg的Opdivo。2周一次。
　　结果：只公布了A组和B组的结果。A组：ORR(肿瘤缩小30%的比例)13%，中位的生存期3.55个月，一年生存率27%;B组，ORR 31%，中位生存期7.75个月，一年生存率48%。
副作用：3-4级副作用发生的概率在A组是11%，B组是32%。B组发生了一例重症肌无力导致的死亡事件。
点评：PD1/PD-L1、CTLA-4还是具有非常大的前景，特别是联用数据比较欣慰，我们的病友家属中目前也有一部分在尝试，希望大家都能取得不错的效果。我在SCLC opdivo group的美国病友群也和他们有一些交流，老美确实比我们耐受（给药次数多），目前他们那边也有关于opdivo耐药的检测，希望国内也能早日引进。(英文好的家属可以在inspire上多和美国病友交流，warm-hearted)
附上inspire opdivo group的link: https://www.inspire.com/search/?query=opdivo&group_id=200101

(2) 作用于DLL-3的靶向药物Rova-T
      相信病友家属们对这个靶向药也不陌生，这两年在SCLC圈，Roca-T作为救命稻草一般的出现，一直就被病友们所期待着。特别是最近开展三期临床后，Abbvie准备尽快bussiness plan commercial的消息也不断被放出，被全世界传播。目前三期临床在美国多个州开展，我在inspire上和一个以色列病友家属交流时，她告诉我以色列也马上要开展三期临床。关于Rova-T临床的信息，大家可查阅此链接：https://www.clinicaltrials.gov/c ... irine&Search=Search
英文好且有条件的家属可以尝试着mail或者电联Abbvie临床部询问，关于临床有不懂或者入组条件的问题可以找我一起探讨。
      我们先来认识下这一药物：
      δ样蛋白3(DLL3)是一种初始肿瘤细胞中表达的新型靶标蛋白，且这种蛋白在80%以上的小细胞肺癌患者中表达。Rovalpituzumab tesirine是针对这种蛋白的一类新型抗体-药物偶联物。（靶标 <——>偶联抗体的概念相信大家不陌生）

我们来看一下实验数据：
      从2013年7月22日至2015年8月10日，试验共招募82例患者，其中74例为小细胞肺癌，8例为大细胞神经内分泌肿瘤，均接受至少一次的rovalpituzumab tesirine治疗。剂量限制性毒性出现在0.8mg/kg每3周组，包括4级血小板减少(两例患者出现)和4级肝功能异常(一例患者出现)。74例小细胞肺癌患者中，最常见与治疗相关的3到4级不良反应为血小板减少症(8例[11%])，胸腔积液(6例[8%])和脂肪酶增加(5例[7%])。药物相关的严重不良事件发生率为38%(28例/74例)。药物最大耐受剂量为0.4mg/kg每3周，推荐的II期临床试验剂量为0.3mg/kg每6周。药物活性剂量试验中(每3周0.2mg / kg或0.4mg / kg和每6周0.3mg / kg或0.4mg / kg)，60位可评估的患者中有11例有客观的临床反应，包括38%(10例/26例)确认有高DLL3表达(在50%或更多的肿瘤细胞中表达)的患者。
点评：目前而言，Rovalpituzumab tesirine单药的有效率还是比较可观的，opdivo联合Rova-T的一期临床目前正在开展，拭目以待。我在Rova-T的group里面和一些参加临床的美国病友交流，目前发现只有一位病友不耐受退出了临床，其他病友副作用都比较小，大部分比较难受的副作用是SUN REACT，其他乏力都较快能缓过来。（group参加交流的病友大家有20位左右，ORR大概30%，SD较多，6 weeks给药一次）
附上https://www.inspire.com/search/? ... amp;group_id=200101[/url]

(3) ADC靶向药物Immu132：
      大部分家属对于Immu132可能比较陌生，有些家属在PD1群里可能听我和磊磊有提到过一些数据，今天我们不妨来好好地认识下这款药物。
      IMMU-132是一种由人源化单抗hRS7和抗癌药物SN-38偶联而成的抗体药物偶联物（ADC）。hRS7能够结合滋养层细胞表面抗原（TROP-2，又名上皮糖蛋白-1抗原，EGP-1）。TROP-2大量表达于多种人类肿瘤细胞表面，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等，但在正常人体组织中的表达有限。hRS7结合TROP-2后，能够内化进入肿瘤细胞内部，使其成为一种合适的细胞毒性药物递送工具。Immu132在2014年6月被批准为用于三阴乳腺癌的孤儿药。
我们来看一下Immu132在SCLC上的数据：
2016年ASCO发布了一期数据：





点评：在一期数据中，我们看到SD+PR超过6个月的人数占到了31%，展现出了非常不错的效果，另外对于肝转的有效率也表现了不错的效果。
我们再来看看在AACR2017上Immunomedics CEO公布的二期数据：



我们看到60%的病人肿瘤出现了缩小，14%的病人达到ORR（PR+CR）,可见Immu132在SCLC的潜力非同一般。另外由于Immu132是FDA批准用于三阴乳腺癌的孤儿药，其三期临床已经开展，由于其特殊性，FDA定会加速批准其上市，我们很可能在Rova-T之前见到其上市。
关于其临床信息可查阅此链接：https://www.clinicaltrials.gov/c ... arch=Search
Immu132
inspire group link: https://www.inspire.com/search/?query=immu132&group_id=200101

(4) parp抑制剂：（Veriparib）
      可能大部分家属对parp抑制剂比较陌生，几个月以前有个病友咨询过我关于Anderson这个药的临床问题，我作了一些调查，但不够深刻。上上周有幸去现场参加肺癌上海论坛，在程颖教授的slides上一定篇幅提到了parp抑制剂的介绍，我们先来了解下parp抑制剂的作用方式：PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
从Anderson给出的消息，veriparib联合化疗会显著的提升其有效率。
可参考其官网publication：https://www.mdanderson.org/publi ... atment-options.html
临床信息可参考：https://clinicaltrials.gov/ct2/s ... rib+and+sclc&rank=1
Veriparib inspire group link: https://www.inspire.com/groups/a ... eliparib-abt-888-1/
希望以上信息能给大家带来些许信心，义无反顾地坚持下去！

forever7

forever7

typo, o+y 进入2A类推荐在NCCN 2017 v3

小企鹅外婆

感谢提供这么有用的信息。

老木

点赞，+1

只是一种病

谢谢为大家整理这么全面的信息

大为父小细胞

感谢学霸的分享，点赞！

赵峰

十分感谢！

forever7

小企鹅外婆 发表于 2017-4-19 03:31
感谢提供这么有用的信息。

举手之劳，不客气