小细胞肺癌治疗中混小或其他类型内分泌癌的判断

大为父小细胞

        对于小细胞肺癌的确诊，医生一般依据细胞生物学特征（细胞形态）和免疫组化（相关指标的阴阳性）来判断。但是很多被判断为小细胞病理的患者，用典型的小细胞化疗方案进行头几周期化疗，效果却很不明显，部分甚至进展，这不符合“典型小细胞肺癌对化疗敏感”这一概率上的事实。很多患者对此疑问重重焦急难抑，医生却含含糊糊，或者因水平有限直接就以“难治型小细胞”来搪塞，而小细胞肺癌中有少部分为“难治型”这一认识竟也成为主流认识。有此困惑的患者家属囿于专业壁垒，面对医生的不作为或乱作为，徒剩痛苦、无奈、愤恨和认命。下面我就我对这方面的认识简单概括一下，希望能给大家以启发：


一、        对免疫组化的认识
        我认为，肿瘤的成分非常复杂，而当今医学还不够发达，用免疫组化分析来判断病理仅仅是着眼于冰山一角看全局，因而只能是大致判断。
不同的小细胞患者的免疫组化报告，各指标的阴阳性情况可能差别很大，但结论和治疗效果却都支持小细胞病理，还有不少小细胞和非小患者的免疫组化各指标阴阳性情况很相似，但是结论和治疗效果却分别为小和非小，其中应该是结合了细胞形态等方面的依据。同时，有部分依据免疫组化确认病理的，治疗无效的事实只能证明是病理误判。
      
         需要特别指出的是肺神经内分泌癌，神经内分泌癌在肺癌中总占比约20%，大致上分为小细胞肺癌和其他类型神经内分泌癌（类癌、不典型类癌、大细胞癌和巨细胞癌），前者在内分泌癌中占比约为70%，后者占比约30%。神经内分泌癌中的各类型具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征，是一组由低级别到高级别的神经内分泌癌构成，各类型具有不同的治疗方案和预后，明确诊断从而采取恰当的治疗方案非常重要。但是具体如何明确诊断，事实证明在大部分医院都是盲点。本人不是医生，更缺少这方面的专业知识，给不了答案。


        总之，免疫组化、组织学特征和细胞生物学特征只是病理判断的重要依据和必要条件，但不是病理确认的充分条件。


二、肿瘤标志物的大致知识
        小细胞癌（也许应该改为神经内分泌癌）一般NSE、胃泌素释放肽前体高表达，敏感性（可理解为患者表达率）40-70%，特异性（可理解为准确率）65-80%；

        多数（约70%）腺癌高表达癌胚抗原（CEA），总体上肺癌患者中30-70%肺癌患者CEA异常；

        细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）主要用于肺鳞癌的诊断，敏感性可达60%，特异性可达90%；鳞状细胞抗原（SCC）主要用于肺鳞癌疗效监测和预后判断，肺鳞癌患者血清中的SCC阳性率为39-78%。

三、基于以上基本事实和认识，我认为在治疗过程中，很多医生会由于知识不全面或是本着姑息治疗的不负责态度而没有执行相对严格的操作规程，对于病理被判断为小细胞肺癌但是第一二周期EP或EC方案化疗效果不好（包括效果不明显和进展），或者头几周期化疗效果好而后几周期进展的情况，家属应该清楚，不能单纯的依靠免疫组化和医生的粗放式经验主义来断定实际病理，而是应该及时地结合临床治疗效果、肿瘤标志物的初检和动态监测情况以及患者实际体力状况来综合分析，进而及时地调整治疗方案，或许还有转机。大致的判断思路如下条。


四、判断非典型小细胞的思路：
1、判断是否为典型小细胞之外的其他类型神经内分泌癌。典型小细胞肺癌一般来讲一线综合治疗EP（或EC等）化疗效果很好，尤其是第一、二周期化疗。但有观点认为任何方案都有个有效率问题，总会有少部分20－30%左右的人化疗效果差，那是正常。对此我先不否认，但我宁愿这样解释：
对于被认为是小细胞肺癌病理（免疫组化或其他依据或经验）但一线综合治疗中第一二周期化疗效果很差的情况，有以下二种可能：


        第一种情况是，治疗之前患者体力状况已经很差（PS分值2-3），临近恶液质状态的末期体质，那么即使实际病理的确是典型的小细胞肺癌，由于患者自身后天过继免疫不足甚至衰竭，即使化疗杀死部分肿瘤释放抗原，也很难激起足够的抗肿瘤免疫（抗肿瘤免疫是攻击肿瘤的主要力量，而非化疗药物的直接毒杀—观点来自控锁的心），因而表现为化疗效果差。


        第二种情况就是可能的病理误判，尤其是患者体力状况不错（PS评分不错0-1）的情况下。理由再简单重复一下：神经内分泌癌分为小细胞肺癌（占比70%）和其他类型神经内分泌癌（占比30%，包括类癌、不典型类癌、大细胞癌和巨细胞癌）。而各类型具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征，（我已知的是有部分类型KI67值上有差异）但却具有不同的治疗方案。用小细胞方案治疗其他类型内分泌癌，效果自然很差，而且不只是效果不好，更可能是南辕北辙，错误的治疗走得越远，患者受害越大。至于到底如何区分不同类型，很遗憾，我也不懂，请家属再做相关努力吧。


2、判断是否为小细胞肺癌混合非小细胞癌（混腺或鳞）。
对于混小的治疗（我不太肯定），一般来讲，也是先用小细胞化疗方案来化疗的，小细胞成分占比高的话，初期化疗效果也不会差，但由于没有针对非小成分进行治疗，所以随着化疗周期数的增加，往往治疗效果会开始分化。例如，很多患者一方面效果不错，另一方面却在进展，如原发灶继续缩小或者稳定，但却出现新增结节、淋巴结转移等，这都有可能有非小成分。混合的类型，需要结合临床治疗效果分化情况、肿瘤标志物的初检和动态变化情况（参考本文第二条关于肿标的知识）来综合分析，根据分析结果及时地调整和改进治疗方案，更换化疗方案，或者做基因检测对症吃靶向药物等。具体请询真正的专家。
        
        当然，任何情况下，患者的体力状况都是需要考虑的重要因素，肿瘤治疗效果与患者体力状况关系很大，这是不争的事实。那么，如果患者一二周期化疗效果很好，后几周期化疗效果较差甚至进展，还有一种可能就是因为患者本来体质较差或者一般，随着化疗次数的增多，由于患者过继免疫的衰竭而表现为化疗耐药（并非化疗药物杀不死肿瘤，而是抗肿瘤免疫这个主要攻击因素衰竭或耐受—观点来自控锁的心）。如果的确属于这种情况，基本上没解了。


五、关于难治型小细胞肺癌的观点
        临床上对于一些顽固型肿瘤由于缺少解释的能力，往往统统扔进“难治型”的垃圾筐。根据有关理论，我认为，也许的确存在一种可能，有很小部分患者的肿瘤原性不强，或者患者本身的免疫构成不行，即所谓的个体差异，化疗杀肿瘤后所释放的抗原难以被后天过继免疫充分识别进而激起足够的抗肿瘤免疫，但相信这种情况是极少数。所以，抛开体力状况这个重要因素，我认为大多数所谓的难治型案例都属于病理误判。


        附件：略
      
        个人观点，仅供参考，如有雷同，不太可能。    2015、12、21

阿狸

大为，请教，没有肿瘤标志，一线化疗三次缓解率大概有百分之三四十，二三线无效，一直进展有没有可能是混？医生说发展太快完全符合小细胞特征，对化疗耐药

大为父小细胞

阿狸 发表于 2017-3-30 22:12
大为，请教，没有肿瘤标志，一线化疗三次缓解率大概有百分之三四十，二三线无效，一直进展有没有可能是混？ ...

不排除混的可能，如果有混合，没有对非小的部分施治，加上体力状况不佳，非小部分发展一样会很快。肿标是重要参考，边肿标都不做，你这医生的水平也是值得怀疑。如果体力状况还不错，可以试试白蛋白紫杉醇，适用于小和非小。

阿狸

大为父小细胞 发表于 2017-4-1 08:32
不排除混的可能，如果有混合，没有对非小的部分施治，加上体力状况不佳，非小部分发展一样会很快。肿标是 ...

好的，谢谢。

阿狸

大为父小细胞 发表于 2017-4-1 08:32
不排除混的可能，如果有混合，没有对非小的部分施治，加上体力状况不佳，非小部分发展一样会很快。肿标是 ...

白紫副反应大不大？我们之前打算用pd1了，盲试o药

小壮壮

大为哥，我妈妈就是对化疗放疗都不敏感，放疗完歇了俩月，但是胃泌素和癌胚抗原有上升趋势nse正常，我也怀疑是混小，我们又换主治了，这个大夫年轻好说话商量一锁骨浅表有个肿大淋巴放化疗都么变化穿刺做了病理，和上次的气管镜活检病理不一样＜可见少许异性细胞团＞免疫组化小细胞这次是＜低分化癌＞免疫组化还要等一周。你可以帮我看看我的帖子给我点个人建议吗？谢谢

超脱者

本人混小，从帖子中学到很多东西，以后多向大为请教。

奇迹真的有

我妈也是小细胞合并腺，明天二化后增强CT出结果，不知道效果如何，忐忑中