EGFR-TKI 耐药怎么办？

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       近十年来，靶向治疗的科研和临床似乎已经超越了所有肿瘤研究的风头，学术推广和商业营销一浪高过一浪，推出新药的速度和临床运用的数量史无前例的高涨。但是在靶向药物层出不穷的背后其耐药性问题继而成为了专家们更为头疼的话题。
　　分子靶向药物是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后使其死亡来达到治疗目的的。各种特定的分子靶向药物是针对某种癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用的，只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会不断自寻“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之可使分子靶向药物失去作用，即产生耐药性。
　　以治疗肺癌的靶向药物为例根据临床观察，易瑞沙平均耐药时间大概为1年，有些早一点的6个月就产生耐药，有些耐药晚的有用药1年半、2年的还没有产生耐药性，但比例极低，甚至有用药5年的.个体差异比较悬殊。不过大多数在1年内就会产生耐药。特罗凯耐药的时间更短一些，有的半年，中位时间约8个月。
　　那么问题来了，EGFR-TKI 耐药怎么办？
　　我们先来看看抗癌神器“抗癌圈”给出的答案：

       抗癌圈给出了的基础解决方案是：化疗及后续靶向方案。
　　化疗方案趋向成熟，而先使用化疗还是先使用靶向是一个大的命题，靶向持续是近几年国际先进医学都在共同研究的课题，本文从靶向方案开始论述：EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗后获得性耐药的生物学机制，Camidge 等将之分为 4 类，包括：（1）出现耐药突变，如 T790M 突变；（2）旁路激活，如 c-MET 扩增；（3）表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial tomesenchymaltransformation，EMT）；（4）下游信号通路激活，如 BIM 的多态性导致 EGFR-TKI 的原发耐药，通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得性耐药。
       针对 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变，2014 年 ASCO 报道了三个“第三代”的 EGFR-TKI，Ⅰ/Ⅱ期临床试验的研究结果令人鼓舞。Osimertinib是一种选择性不可逆的 EGFR 抑制剂，临床前肿瘤模型已经证实它对 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变均有疗效，且对 EGFR 野生型无选择作用。该研究选择 EGFR-TKI 治疗后影像学证实疾病进展的患者进行Ⅰ期临床试验，在安全性方面，未发现剂量限制性毒性。在疗效方面，T790M 阳性患者的 ORR 为 64％，DCR 为 94％；T790M 阴性患者的 ORR 为 22％，DCR 为 56％。
       基于上述结果，FDA 快速审批通道已向Osimertinib开放，针对 FDA 批准的 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR-T790M+ 人群。HM61713 和 CO-1686 也有类似的研究结果，这类药物耐受性良好，针对 EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC，部分脑转移患者也有疗效，使得 EGFR 突变患者有了更多的选择。
       EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM
　　治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性。
　　根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制
　　Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。
　　50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。
　　Osimertinib是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。该研究提示Osimertinib对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益。另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）。
　　INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。
　　区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式
　　如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。
　　IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）。虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。
　　根据临床表现的治疗管理策略
　　ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益。这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。
　　小结
　　2014 年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗。但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。

　　本文来自：抗癌圈- 用爱抗癌