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生物免疫疗法在肺癌康复治疗中的作用
青岛大为
生物免疫治疗肿瘤（癌症）自面世以来，在临床实践中一直备受争议，网上资料更是众说纷纭、褒贬不一。在读本短文时，希望你先把那些网查或道听途说的资料信息当成浮云一样从眼前抹去，以归零的心态来品读，否则将会影响你对我的观点的理解。因不是专业人士，术语不当和细节错误在所难免，吹毛求疵者敬请绕道。
一、先要了解化疗方法治疗肿瘤的免疫原理
传统三大治疗方法包括手术、化疗和放疗。手术是用切除病灶的方法达到根除或减少癌负荷的目的，放疗是用光子射线或质子重离子射线直接攻击局部病灶杀死癌细胞来根治或减负，两者大致上都属于局部治疗，这里不再赘述。关于化疗的原理却是我想重点诠释的，因为这对于理解生物免疫疗法相当重要。鉴于专业所限，为了减少表达上的错误和防止有人质疑我异想天开，我在这里基本上完全引用天涯网友“控锁的心”老师的理论来诠释，特别说明的除外。
1、首先需要大致了解一下人体的免疫机理：人体免疫构成主要包括两部分，一是非特异性的先天应急免疫，二是特异性的后天过继免疫。当人体有了创伤（会细菌感染）、感冒（病毒性或细菌感染）和细胞变异（癌变）等外源入侵时，创伤和细胞死亡所发出的信号会让人体首先启动非抗原特异的先天应急免疫应答，时刻准备着感染的发生，具体表现为伤口炎症红肿、气管炎、肺部炎症等应急炎症，感染发生后细胞死亡所释放的特异性抗原会激起抗原特异的后天过继免疫启动，过继免疫通过准确的抗原定位清剿感染源，从而完成一次完整的免疫防御战。后天过继免疫的启动会自动下调先天应急免疫的炎症，抗过感染之后就会康复。
2、再来看看化疗治疗肿瘤的原理：在没有外界干扰的情况下，肿瘤会慢慢生长，抗肿瘤的免疫（后天过继免疫）也会随着加强，肿瘤和免疫在抗衡中呈缓慢变化的弱平衡，这是一种免疫总处于下风的弱平衡，即免疫的强度和对肿瘤的攻击一般不会突然强大到完全压制肿瘤使其萎缩（如果免疫占了上风就不会患肿瘤了，正常人体内都有癌细胞）。但化疗却是可能打破这个平衡的外界干扰，化疗在短期内直接杀死了很多肿瘤细胞，细胞死亡会突然释放出很多特异抗原，通过抗原呈递细胞（DC）的作用，激发特异性后天过继免疫放大，放大后的抗肿瘤免疫加大了对肿瘤的攻击，加上化疗药物对肿瘤的直接毒杀，使肿瘤短期内缩小，临床上便表现为化疗有效。需要说明的是，因为化疗有效的结果是打了化疗药之后出现的，所以大家就误认为是化疗药毒死了肿瘤。但动物对比试验证明了（在这里不再叙述）这样一个事实：化疗药杀死肿瘤细胞释放的抗原所激起的放大后的后天过继免疫才是攻击和抑制肿瘤的主力军，而并非化疗药的直接毒杀作用。请大家好好理解并记住这句话。
3、接下来说说耐药是怎么回事。化疗打破了长期的肿瘤与宿主免疫之间的平衡，短期内大量的抗原释放导致免疫占了上风，肿瘤占了下风，如果免疫不停止地攻击下去，肿瘤就会越来越小直到消失，表现为临床上所谓的完全缓解（CR）。但是实际上大多数肿瘤即便是有应答（变小），也是部分缓解（PR），不会完全消失。如果按照我们对化疗疗效的免疫解释，如何来理解这个现象呢？最直观的理解就是免疫没有把战斗进行到底，否则肿瘤就不会复发了。一个已经启动并占了上风的免疫应答未能进行到底（以抗原彻底消失为标准），很可能是在自身和外源的判断上出了问题。在没有化疗之前，免疫和肿瘤处于平衡，使得免疫没有迫切要选择方向的需要。化疗造成的抗原释放使得免疫强力上升，在这个过程中自然就会出现对自身还是外源的选择（因为一个强大的抗自身免疫是十分危险的，必须下调）。这个所谓的选择是通过T细胞表面某些细胞因子受体的表达到完成了。刺激越厉害，T细胞机会程度越高，表面细胞因子受体的表达就越清晰，T细胞命运受这个选择的影响就越清楚（要么死战到底，要么鸣金收兵）。对于大多数肿瘤来说，其自身的本质很难让免疫把它看作是外源。所以当免疫启动一个强大的应答后并进行自身或者外源的鉴别时，大多数都会因为没有危险信号的同时出现而被判为“自身”。一旦判为自身，免疫对肿瘤的攻击就会减弱，衰竭甚至最可怕的耐受。与衰竭相比，耐受是一种主动的免疫行为，就是不但停止攻击肿瘤，还会把肿瘤抗原记住，从此再也不攻击。这就意味着将来不管用什么其他手段来释放这些被耐受的肿瘤抗原，免疫将再也不会跳起来了。悲剧就是这么发生的——临床表现为耐药。
4、另外需要说明的是复发和转移。肿瘤细胞靠化疗是杀不完的，尤其是那些没有血供的肿瘤细胞，会长期存在于体内。治疗空窗后如果患者免疫力不足，缺少了免疫监控，体内的肿瘤细胞有可能会慢慢生长最终形成血供。形成了血供的时刻，就是出现复发和转移的时刻。
二、下面我用免疫原理来解释化疗效果和预后在临床表现上的几种情况：
1、个体特性是决定化疗效果和预后的主要因素，即所谓的运气第一。
根据化疗的免疫原理我们不难理解，化疗效果的好坏，与患者本人的肿瘤原性（肿瘤细胞死亡后释放的抗原信号强或弱）、抗原呈递细胞（如DC细胞）数量(？)以及患者自身的免疫构成（后天过继免疫识别能力或免疫的再生供给能力）有直接的关系，而这些就是患者的个体特性决定的。可见个体特性才是我们平时所说的“运气”的重要的实质性原因。打个比方，二个患者，差不多的体力状况、同样的病理和进展分期、采用同样的方案来化疗，治疗效果和预后却往往差别很大，出现所谓的同病同疗不同命的现象，也就是医生口中所谓的个体差异，这种现象在临床上绝不鲜见，我给出的解释就是因为患者个体特性的差异。
2、临床实践证明，肿瘤患者的体力状况（PS评分）也与治疗效果和预后息息相关。
普遍意义上讲，体力状况越好即PS评分越高（0-1），则患者的后天免疫再生供给能力越强、患者越耐受化疗、化疗效果也越好；反之，PS评分越低（3-4），则化疗效果越差，原因就是患者的后天免疫供给能力已经严重不足。一个正常的健康人的生命和免疫力最终都会衰竭，何况是一个身体机能严重受损的体力状况极差的肿瘤患者，其免疫力绝无可能是取之不尽的。
3、经过一线化放疗复发后的二三线治疗，化疗的有效率和效果以及预后均大大下降。
这是不争的事实，也是由于经过一线治疗后患者的体力状况被严重摧残，免疫力大大降低所致，起码这也是主要原因（还有一个原因是免疫耐受即免疫不识别抗原的情况）。二线化疗药即使杀死部分肿瘤细胞释放抗原，也会因为免疫供给不足而难以激发足够的抗肿瘤免疫，缺少了抗肿瘤免疫这个攻击和抑制肿瘤的主力军，仅靠化疗药的毒杀作用来攻击肿瘤，失败是必然的。相反，在缺少了免疫监控的情况下，化疗药物对肿瘤的毒杀会刺激肿瘤疯长，便经常表现为晚期患者过度化疗致肿瘤多发转移并迅速爆发加速死亡的情况，还有一些情况是由于后天过继免疫无法启动下调先天免疫引发系统炎症进而造成恶液质死亡（凝血异常、多器官衰竭、体能耗竭），临床上的末期患者要么死于肿瘤爆发，要么死于感染和衰竭（实质上就是恶液质）。也举个例子，小细胞肺癌化疗IP方案用在一线治疗，有效率并不输于EP方案，但一线采用EP治疗复发后的二线方案再用IP，有效率却会大大下降，原因就是二线时体力状况下降免疫供给不足。
那么，综合以上三条，可以得出的结论是，患者免疫原性不强或者免疫力（供给）不足，就不会有足够的抗肿瘤免疫监控，缺少了免疫监控，肿瘤就会进展、复发或转移。那么，如果通过一定的方法，维持患者体内的特异性免疫对肿瘤的监控，问题是不是就解决了呢？答案是肯定的。生物免疫疗法于是横空出世。
三、生物免疫疗法的大致原理和适用
以上说了这么多仿佛与生物免疫无关的东西，直到本段才进入正题。其实不然，如果以上关于化疗、化疗效果和预后的免疫机理你不好好理解，那你将无法恰当地理解生物免疫疗法；而如果你充分理解了以上原理，那么我接下来的观点你就会很容易理解，我不再做过多解释，只说观点。
1、生物免疫疗法的大致原理
简单的说，生物免疫疗法是医生运用生物技术从患者体内采集不同的免疫细胞，进行体外培养和扩增后，重新回输到患者体内，从而达到提高患者免疫力，抑制和预防肿瘤进展、复发和转移的目的。
按照以上的原理分析，我认为生物免疫疗法在特定治疗阶段对特定的人群是有效的。
生物免疫的种类，不同医院的介绍也是五花八门鱼龙混杂，其中不乏有胡说八道的类似江湖骗子的行为，患者是雾里看花还是独具慧眼就看造化了。比较主流的有这么几种：DC+CIK（非特异性），CLS（多细胞，含特异性），CTL（特异性），CAR-T等，至于哪种更有效，没有人会给答案，试试就知道了。
2、生物治疗的适用阶段和潜在的适应症人群
有这么种说法：生物免疫是继手术、化疗和放疗之后出现的第四大肿瘤治疗方法。在我看来，这种说法很不恰当，甚至可以说是错误的。就是这些说法，在误导着很多肿瘤患者病急乱投医。
我的观点简单地概括以下几条：
第一，生物免疫绝不是传统三大肿瘤治疗方法之后的第四种方法，它不适用于直接用来治疗肿瘤，其效力也远低于有适应症的靶向药物。生物免疫回输的细胞效力不足以攻击疯狂倍增的肿瘤细胞，企图用生物免疫来替代化放疗治疗的做法是舍本逐末，必然会失败。至于在化放疗治疗过程中穿插着生物免疫治疗的做法，既不科学也不经济更没必要，除非不差钱或者报销或者采用异体血。
第二，生物免疫的适用阶段，正如本文的标题所示，它适用于在用传统三大疗法完成阶段性综合治疗之后即空窗期的康复治疗。在经传统治疗空窗后、癌负荷微小、肿瘤活性低的情况下及时采取生物免疫疗法，为因综合治疗打击免疫力不足的患者提供持续的免疫力供给，从而让患者有持续足够的抗肿瘤免疫监控，从而达到预防肿瘤进展、复发或转移的目的。打一个形象的比喻：在综合治疗之后，患者微弱的自体免疫与苟延残喘的肿瘤细胞达到暂时的弱平衡之后，生物免疫就是压倒肿瘤的最后一根稻草，少了这棵稻草，敌人慢慢就会小成气候，最终卷土重来。由于回输的细胞是有寿命的，几个月后都会衰竭，所以生物免疫不可能一劳永逸，想长期生存，就需要长期做，它的作用是增强而非重建免疫力。
第三，生物免疫潜在的适应症人群，即最可能有效的患者人群：那些治疗空窗后能稳定三五个月及以上的患者。空窗后能稳定三五个月以上，证明患者体内有免疫监控的存在，免疫与苟延残喘的肿瘤细胞互为敌我，稳定的事实证明敌我双方势均力敌，达到暂时的弱平衡，此种情况下定期的生物免疫细胞回输便如同我方不断有援军出现从而始终会有压倒性优势。
第四，生物免疫可能的无效人群包括：运气不到即个体特性不支持（肿瘤原性不强、抗原呈递细胞数量不足以及后天过继免疫识别能力差）的患者，体力状况严重恶化的患者，肿瘤一直进展的患者。
第五，生物免疫的有效率，取决于并低于治疗空窗后能稳定三五个月及以上的患者的占比，如果非要拿出个数据，我只能给到10-20%左右。
第六，生物免疫治疗的时机：空窗后第一时间就去做，只要满足条件就可以抽血培养。空窗后能否稳定几个月，即体内是否存在足够免疫监控，谁也无法提前知晓，等你知道了，或许已经错过了最佳时机。
第七，成功案例：不少，略。
个人观点，仅供参考，如有雷同，不太可能。
二O一五年圣诞节 |
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