非小细胞肺癌分子靶向治疗靶点及靶向药物大全（转载）

jxshxinkang

转载~在微信公众平台找到一篇关于非小细胞肺癌分子靶向治疗靶点及靶向药物的整理，感觉写的挺详细的所以转过来了~希望能对大家有所帮助（图文来自医学界肿瘤频道微信公众平台）

以下正文~

   本文对非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶点、已投入临床使用的分子靶向药物和正在进行临床试验的药物进行总结，以期对临床工作有所帮助。
作者：宋大夫
来源：医学界肿瘤频道

   随着分子生物学的发展，多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC的发病、耐药相关。目前，多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。

一、肺腺癌的分子靶向治疗靶点

   目前的分子靶向药物多用于肺腺癌，下图[1]统计了肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率：


1．酪氨酸激酶抑制剂靶点：

   最早被FDA批准的治疗腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂（以下简称TKI）。其靶点情况具体如下：

（1）EGFR

   大约20%的肺腺癌患者发生突变，突变普遍存在于非吸烟者和亚裔人群，亚裔患者高达60%。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。EGFR的主要突变情况见下表：


   最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失（编码E746-A750的15个碱基对缺失）和21号外显子的突变L858R，在TKI敏感的腺癌中，占约90%，其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q，18号外显子G719X。20号外显子T790M突变与TKI原发、继发耐药有关，此外，TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排相关，继发耐药与组织学转化（NSCLC转化为SCLC、EMT）有关。另一个耐药机制是MET扩增，通过ERBB3信号导致了PIK3CA/AKT 通路激活，出现在大约1%--2%的肺腺癌患者中，为5% -20%的TKI耐药负责。肿瘤中的其它基因相互作用，比如EGFR信号通路的下游基因的突变，HER2扩增，也导致TKI耐药。

(2)ALK重排和ROS-1融合

　EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中，导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点，比如年龄较年轻，从不吸烟，进展期，低分化，固体和筛型组织，带有粘液和印戒细胞样特点等。

   腺癌的一个小的亚组有Ros-1受体酪氨酸激酶基因的重排，导致了通路的连续激活。重排通常表现为CD74和SLC 34A2 ，这个重排在腺癌中的发生率为 1%，克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。



　　（1）KRAS突变

　　存在于大约30%的肺腺癌中，具有分化差的特点，与吸烟史有明显的相关性。暂时没有特异性的治疗。

　　（2）PIK3CA/AKT/mTOR通路突变

　　包括PIK3CA、AKT、PTEN突变，这些突变出现在腺癌和鳞癌中，PIK3CA突变是致癌的，在这个群组中最常见，并可与腺癌的其它突变共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突变增加了mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。然而，早期临床试验显示靶向这个通路的药物仅有部分反应。

　　（3）BRAF和HER2突变，相对于其它，发生率较低。近来，两个新的改变被发现：NTRK1和NRG1重排。NTRK1融合基因看起来存在与3%的没有其它突变的腺癌患者中，而NRG1重排似乎主要存在于侵袭性腺癌。两个突变可能成为特异性的药物靶点。

二、肺鳞癌的潜在分子靶向治疗靶点

　　在鳞癌中，几个假定的癌基因驱动被鉴别出来。多数包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS。已有初步研究数据证实FGFR抑制剂对FGFR1扩增的肺鳞癌和携带DDR2的S768R突变的鳞癌有效。一小批带有其它潜在的癌基因（EGFR 8，MET，PDGFR A，胰岛素样生长因子受体-1）的突变或扩增正在使用抑制剂研究。

三、已经批准的分子靶向药物：

　　1．针对EGFR的 TKI：

　　（1）厄罗替尼：是一种1型人表皮生长因子受体/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其适应症为：既往接受过至少一个化疗方案（含铂方案）治疗失败后的晚期NSCLC（包括局部晚期NSCLC和转移性NSCLC）；经四个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的晚期NSCLC的维持治疗；EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗。

　　（2）吉非替尼：一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适应症：EGFR-TK基因具有敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗；既往接受过化疗的晚期NSCLC。

　　（3）阿法替尼：可以抑制EGFR和HER-1在内的的整个HER家族。可用于有EGFR敏感突变的转移性非鳞癌的NSCLC的一线治疗，也可用于化疗后进展患者的二线治疗。

　　2．针对ALK重排的TKI：

　　（1）克唑替尼：是以ALK、ROS1、MET为靶点的小分子抑制剂，用于ALK重排的晚期NSCLC患者。

　　（2）色瑞替尼：以ALK和IGF-1为靶点的小分子抑制剂，用于ALK阳性的克唑替尼治疗后进展或无法耐受的患者，某些中枢转移的患者对其反应。

　　3．三种国产药物：

　　（1）盐酸埃克替尼：是我国完全自主产权的一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC。

　　（2）重组人血管内皮抑制素：联合长春瑞滨和顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的III/IV期NSCLC。

　　（3）西达本胺：是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于表观遗传调控剂类靶向抗肿瘤药物，主要用于外周T细胞淋巴瘤的二线治疗，该药与化疗药物联合治疗肺癌的临床试验正在进行中。

　　4．其它：

　　（1）贝伐珠单抗：一种重组的人源化IgG1单克隆抗体，可与VEGF结合。可以应用于非鳞的无咯血史的NSCLC。

　　（2）西妥昔单抗：联合顺铂/长春瑞滨，是治疗无EGFR突变和ALK重排的晚期NSCLC的一种选择，NCCN指南为2B类推荐，某些临床学家认为没有临床意义。

　　（3）尼妥珠单抗：一种重组的人源化EGFR单克隆抗体，可以阻止EGF和TGFα与EGFR的结合，抑制酪氨酸激酶活性，治疗晚期NSCLC的临床研究正在进行。

　　（4）Opdivo：PD-1/PD-L1免疫疗法，已或欧盟批准，用于既往已治疗过的晚期或转移性鳞状NSCLC。

　　（5）Ramucirumab：一种人源化的抗VEGFR-2的单克隆抗体，美国FDA已批准其用于治疗晚期NSCLC。

　　（6）Necitumumab：一种人源化的抗EGFR单克隆抗体，在III期临床试验中，联合吉西他滨、顺铂治疗鳞癌显示了疗效，非鳞癌的临床试验正在进行中。

　　（7）Panitumumab（帕尼单抗）：是第一个完全化的人源化单克隆抗体，靶点为EGFR，临床试验正在进行中。

　　（8）Matuzumab（马妥珠单抗）：抗EGFR：临床试验正在进行中。

四、目前正在进行的一些NSCLC靶向治疗的临床试验[1]：



参考文献
　　1. Andre L. Moreira , Juliana Eng . Personalized Th erapy for Lung Cancer. Chest.2014 Dec;146(6):1649-57.
　　2.NCCN非小细胞肺癌临床治疗指南2015版。
　　3.石远凯，孙燕.临床肿瘤内科手册[M].6版.北京：人民卫生出版社，2014.
　　4. Stinchcombe TE . Recent advances in the treatment of non-small cell and small cell lung cancer. F1000Prime Rep. 2014 Dec 1;6:117.

阿梁

有明显漏洞，这恐怕是为了卖里面某个上过CCTV的神化宣传的药，由对肺癌不熟的人东拼西凑弄出来的文章。

大为父小细胞

明显是个广告贴嘛，不过非小靶向药你卖到小细胞板块来，够傻蛋

jxshxinkang

阿梁 发表于 2015-8-17 21:07
有明显漏洞，这恐怕是为了卖里面某个上过CCTV的神化宣传的药，由对肺癌不熟的人东拼西凑弄出来的文章。

我也是在这个微信公众号上看到的，初衷也是想涨涨知识顺便能帮到别人，并不是说卖药或者什么的的，如果有对您造成困扰那我也是抱歉，漏洞也欢迎指出，我这边也想有错就改，总之谢谢您的回复。

jxshxinkang

大为父小细胞 发表于 2015-8-18 09:09
明显是个广告贴嘛，不过非小靶向药你卖到小细胞板块来，够傻蛋

发错版块真的是抱歉，感谢您指出，我也是想做一个分享并不是说想打小广告什么的，标明出处也是因为原文最后提到转载需要说明，如果有造成困扰，那我这边向您道歉。