求教：化疗会改变基因突变吗

daybreak

求教：化疗会改变基因突变吗？比如原来有的化疗后没了，原来没有的化疗后又有了？
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揭秘肺癌EGFR突变
发表者：曾辉 2018人已访问
  虽然多项研究已证实了表皮生长因子受体（EGFR）突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要作用，但在这一特殊肺癌类型中，仍有诸多问题亟待解决，如化疗是否会影响EGFR突变状态、EGFR突变与化疗疗效关系如何等等。7月25日，北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科王洁教授多学科团队在线发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol， JCO）的一项三队列研究的结果， 为我们提供了可能的答案。也特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥、周彩存教授作出点评。

化疗对EGFR突变的影响？

       结果

       队列一：分析264例一线化疗的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者的血DNA标本，EGFR突变率在化疗后显著降低（23.1%对34.5%，P＜0.001）。

       队列二：在63例新辅助化疗的Ⅱb～Ⅲb期患者的组织样本中，EGFR突变率亦显著降低（19.0%对34.9%，P=0.013）。

       研究者说

       本研究发现的EGFR突变状态改变若能被后续研究证实，将对临床实践有一定指导意义。首先，化疗后EGFR突变总趋势的减少支持一线选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。多项回顾、前瞻性研究已显示EGFR突变者二线TKI疗效低于一线疗效。此差异应归因于二线治疗时患者体能状态（PS）不及初治时，还是一线化疗使初治前EGFR状态不能准确反映二线治疗前突变状态？对此，前瞻性、实时标本检测指导下的研究势在必行。其次，治疗前野生型可能为非常低频的EGFR突变，经化疗选择作用，其克隆不断增多并在常规检测中得以呈现。此种转变可能是化疗与分子靶向治疗交替应用的分子基础。

       EGFR突变与一线化疗疗效的关系？

       结果

       队列一：一线化疗后EGFR突变阳性转阴性者的部分缓解（PR）率显著优于阴性转阳性者。并且与疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）者相比，PR者更可能发生EGFR突变状态的改变。

       点评者说

       EGFR突变状态发生改变可能是由于肿瘤存在异质性，即治疗敏感的EGFR突变肿瘤细胞数量在化疗后明显减少，这也可能是EGFR突变阳性转为阴性组一线化疗有效率高的原因。

       EGFR突变状态改变的可能机制？

       结果

       队列三：研究者通过微切割多瘤灶分析姑息性外科切除患者的肿瘤样本发现，38.0%表现出肿瘤内部EGFR突变的异质性。

       研究者说

       EGFR突变表型作为一种具有驱动基因特点的体细胞突变，不会随治疗的影响而从无到有或从有到无。这种治疗后EGFR突变率的改变仅是指EGFR突变的检出率上发生了变化，可能基于化疗对肿瘤细胞的克隆筛选，而这种克隆筛选与肿瘤组织内异质性相关。当TKI阻断了以EGFR为驱动基因的此部分细胞后，肺癌细胞会相应发生变化，以往不占优势的驱动基因会成为优势群体（如T790M，C-MET等）；或因突变的EGFR克隆细胞较野生型对化疗更敏感，化疗后野生型细胞凸显优势。肺癌遗传异质性在不同患者中普遍存在，并且随着时间和空间的变化而不断发生变化，体现了肺癌细胞遗传物质的高度适应性。

       点评者说

       《新英格兰医学杂志》今年3月发表的文章首次在肾癌患者中证实了异质性的存在，本研究也发现部分患者EGFR突变存在瘤内异质性，检测时会出现EGFR突变含量不一致的现象。这一结果解释了TKI在EGFR突变患者中疗效及有效持续时间不一的问题。

       先TKI还是先化疗？

       研究者说

       目前并不清楚对于EGFR突变者TKI与化疗的最佳顺序问题。化疗后EGFR突变率的降低可能减少之后TKI治疗的益处。若这一观点能在未来前瞻性多中心研究中得到证实，那么先TKI后化疗的策略应被认为是EGFR突变者的最佳选择。

       点评者说

       该研究首次证实化疗能改变EGFR突变状态，提示 TKI应用于一线治疗。但NEJ002及今年公布的OPTIMAL、WJTOG3405等研究数据显示，对于EGFR突变者，无论是先用TKI还是化疗，患者总生存（OS）均非常相似。因此我们还是期待已完成入组的ENSURE研究数据来回答到底是一线还是二线使用TKI的问题。

       小结

       对选择二线或三线TKI治疗者，前期化疗是否影响EGFR突变状态尚存争议。本研究对此进行了探索，对临床实践有一定指导意义。不过其局限性在于三组队列各自独立而无相应的外周血或组织配对标本，故在化疗前后的EGFR变化研究中缺乏同时从组织和外周血标本中的彼此印证。未来研究应通过体内外试验探寻化疗相关EGFR及相关基因变异的动态改变，并通过前瞻性研究验证。同时不仅从肿瘤异质性，亦应从肿瘤和宿主微环境及表观遗传等层面探寻治疗相关分子变异的深层机制。