EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的最佳治疗模式探讨

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目前表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂已广泛应用于非小细胞肺癌患者，但如何将EGFR-TKI与化疗及其他靶向药物结合仍存在诸多争议。本综述阐述了EGFR-TKI与化疗的3种不同联合模式：前后序贯治疗、同步联合治疗及间插联合治疗；分析EGFR-TKI与贝伐珠单抗联合治疗的优劣性；初步探讨了EGFR突变患者的最佳治疗模式。

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晚期非小细胞肺癌已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。表皮生长因子受体突变是目前研究最成熟、亚裔人群最常见的基因突变，亦是EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效预测因素。尽管EGFR-TKI已广泛应用于临床，如何更好地应用EGFRTKI，如何将EGFR-TKI与化疗及其他靶向药物相结合仍存在诸多争议。本综述阐述EGFR-TKI与化疗的3种不同联合模式：前后序贯治疗、同步联合治疗及间插联合治疗；分析EGFR-TKI与贝伐珠单抗联合治疗的优劣性；探讨EGFR突变患者的最佳治疗模式。

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1 EGFR-TKI与化疗的序贯治疗模式
即一种治疗方案失败后再序贯另一种治疗方案，这里主要的争议焦点在于如何选择一线治疗药物? 如果一线选择化疗，什么时候用EGFR-TKI? 维持治疗还是二线治疗？
1.1 一线治疗方案的选择：EGFR-TKI还是化疗？
EGFR突变的发现开启了EGFR-TKI的研究之门。其中最需要解决的一个重要问题是在EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线TKI与一线化疗相比是否有疗效上的差异? IPASS研究是在非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中随机比较一线吉非替尼与一线的紫杉醇联合卡铂方案化疗，主要观察目标为无进展生存期，在261例EGFR突变患者中，吉非替尼组的缓解率明显高于化疗组（71.2% vs 47.3%, P<0.001），PFS延长（9.5个月 vs 6.3个月，P<0.001）。IPASS研究第一个在EGFR突变患者中证实一线TKI治疗与一线化疗相比有更长的PFS、更高的缓解率；此后的类似研究，NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG 3及LUX-LUNG 6等III期随机对照研究均重复出同样结果；无论是第一代可逆的或是第二代不可逆的EGFR-TKI，当其一线治疗EGFR突变患者时有效率高达55%-82.9%，PFS长达9.2个月-13.1个月，与一线含铂的两药化疗相比，PFS和客观缓解率均显著提高。毫无疑问，这些结果奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中一线治疗的地位，成为此类患者首选的治疗方案；近年，各权威指南均做出了相应的治疗推荐。
一线选择EGFR-TKI治疗的优势，除了ORR及PFS的提高外，还体现在对患者生活质量的改善及对疾病症状的快速缓解。前面7项随机对照研究中有4 项研究进行了健康相关生活质量分析。IPASS研究中，采用癌症治疗功能评估-肺癌问卷进行生活质量分析[11]，结果表明，在EGFR突变人群，吉非替尼治疗组的生活质量明显好于化疗组，（FACT-L评分吉非替尼组和化疗组生活质量提高患者的比例分别为：70.2% vs 44.5%，P<0.001）；其他生活质量评估表，试验结局指数及肺癌亚量表评估亦显示出同样结果（吉非替尼组和化疗组生活质量提高患者的比例分别为：TOI：70.2% vs 38.3%，P<0.001；LCS：75.6% vs 53.9%，P<0.001）；而且，根据FACT-L评估，无论是EGFR突变患者还是全组患者，吉非替尼组的中位至生活质量恶化时间均明显长于化疗组。OPTIMAL研究和NEJ002研究的生活质量分析结果基本一致；在NEJ002研究中，研究者还分析了中位至症状恶化时间（疼痛、咳嗽、日常功能），同样有利于EGFR-TKI组。LUX-LUNG3研究的生活质量分析亦显示在EGFR突变患者，阿法替尼组比化疗组有更好的症状控制及生活质量。不难理解，由于EGFR-TKI的有效率高、副作用较小，与化疗相比，在应用EGFR-TKI治疗阶段患者有较好的生活质量。至于特殊人群，如不能耐受化疗的高龄患者、体能状态较差者及脑转移患者，EGFR-TKI治疗无疑更占优势。
但遗憾的是，至今没有一项大型随机对照研究能证明一线应用EGFR-TKI相比一线选择化疗有生存上的优势。由于后续治疗有很高的交叉，如在IPASS研究中，化疗组64.3%的患者在疾病进展时接受了EGFR-TKI治疗，导致两组之间的总体生存期无明显差异（21.6个月 vs 21.9个月，P=0.99）；上面提到的其他三项随机对照研究，OS亦无明显差异。回顾性的研究同样证实厄洛替尼的一线应用与二、三线应用不影响患者OS。这就意味着只要EGFR突变患者有机会接受EGFRTKI治疗和化疗，无论采用什么治疗顺序似乎并不影响患者最后的生存结局。是否这是唯一的结果？2014年美国临床肿瘤学会年会上发表了LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6的合并分析，共631例患者，结果显示全组患者阿法替尼一线治疗相比化疗有更长的OS时间（27.3个月 vs 24.3个月，P=0.037,4， HR=0.81），但这种OS的差异主要体现在EGFR 19外显子突变人群中（31.7个月 vs 20.7个月，P<0.000,1），而在21外显子突变患者中一线化疗患者的OS略长于一线阿法替尼治疗（26.9个月 vs 22.1个月，P=0.16）。是否在EGFR 19外显子突变人群，一线EGFR-TKI治疗的OS会长于一线化疗，需要进一步研究来验证。