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发表于 2015-5-15 08:07:07
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来自: 中国广东梅州
4 受体活性的特性
所有EGFR-TKIs均对EGFR受体有高亲和力[44-47];阿法替尼和dacomitinib对HER2和H-ER4受体也具有高亲和力。阿法替尼还可抑制HER3的反式磷酸化,从而阻断所有ErbB家族成员的信号[4-5]。与吉非替尼和厄洛替尼相比,阿法替尼在带有EGFR激活突变的细胞中的体外活性更好,在多种癌症异体移植模型中的抗肿瘤活性更好,其中包括对现在上市的EGFR抑制剂产生抗性或表达T790M的EGFR突变型细胞系,在动物模型中的抗肿瘤活性也更好[45,46]。临床前研究[47,48]显示,dacomitinib可抑制多种EGFR突变体,包括常见的激活突变和T790M突变体,还可有效减少吉非替尼抗性的非小细胞异种抑制物的生长。
突变体选择性EGFR-TKIs均对突变型EGFR受体具有高选择性,包括激活突变和T790M突变[37]。但对野生型EGFR选择性较弱[37-39]。在体外研究中,突变体选择性EGFR-TKIs均可有效抑制表达L858R EGFR或L858R/T790M EGFR的NSCLC细胞系的增殖,但对野生型EGFR细胞系的活性较弱。与之类似,体内研究表明,在不同的EGFR突变型细胞系异种抑制模型中,突变体选择性EGFR-TKIs可以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长[37,38,40]。
总之,与厄洛替尼或吉非替尼相比,阿法替尼和dacomitinib具有更广泛的抑制活性,包括HER2和H-ER4受体,以及厄洛替尼或吉非替尼抗性的NSCLC异种移植物。尽管阿法替尼和dacomitinib在具有T790M依赖的获得性抗性情况下可能具有体外活性,但其临床益处有限[21,28]。这是与野生型EGFR抑制有关的剂量限制性毒性导致的结果,因此阿法替尼和dacomitinib的剂量不足以抑制T790M药物抗性突变[49,50]。在这种情况下,突变体选择性EGFR-TKIs或双靶向EGFR(例如阿法替尼和西妥昔单抗联合用药)的治疗前景最好。 |
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