2013年最失败的10个晚期临床开发

不知道要叫什么

今天才知道T药的含义，查了下，查到这个，顺便发。
2013年最失败的10个晚期临床开发
时间：2014-02-07  作者：吕顺  来源：美中药源  点击数： 1404
受到专利悬崖等诸多因素的困扰，制药工业最近几年在走下坡路，各大药厂都希望能迅速发现新药、大药来弥补尤其是那些大产品专利过期带来的损失，有时候一些药厂甚至铤而走险。但事与愿违，2013年多项晚期的临床开发接连受挫，有的已经宣告失败，还有的虽然还没有公布终止实验，但已经无望走出失败的最终结局。笔者根据这些晚期临床对整个研究领域的影响面、开发损失以及对新药研发的代表性，笔者从中选出10个最失败且典型的开发案例，分析这些失败的原因，希望能为同行起到一定的借鉴作用。

新药研发到上市主要分为临床前、一期、二期和三期临床4个主要流程。其中临床前属研究阶段，包括确定标靶、建立模型、发现先导化合物和结构优化四个部分，一直到找到候选药物为止。新药开发阶段的一期临床和二期临床通常也称为早期临床，主要评价候选药物的安全性、给药剂量、以及机理验证（Proof of Concept），而所有这些活动都是为三期临床做准备。在大多数情况下三期临床才有足够的样本，评价一个新药的疗效和安全性。最近几年美国FDA越来越多地要求药厂进行上市后跟踪，也就是通常所说的四期临床。

虽然新药研发的失败率高达95%，但经过系统的临床前机理、动物研究，特别是在多个小范围病人人群实验过的药物，如果每一步都能严格控制标准，三期临床的失败率应该明显低于50%。但现实不是这样，最近几年三期临床临床的失败率一直在百分之五十左右徘徊，甚至有继续升高的趋势。其原因多种多样，既有公司高层策略上的失误，也有在激烈的竞争和华尔街的重压下，明知化合物有硬伤，也是箭在弦上不得不发。比如辉瑞最近公布他们一期临床的药物有三分之二都有足够的数据表明这些药物不应继续开发，而这类事情在小公司发生得就更多了。当然，制药业是最复杂的工业，在目前技术下许多项目的前景无法凭动物模型和早期临床来判断，而且疾病都极其复杂，即使看起来无懈可击的项目也有可能阴沟翻船。药厂是挖到金矿还是踩了地雷，往往要到大规模Ⅲ期临床试验完成后才能揭晓。按照本站路人丙的话说“理想很性感，现实很骨感，这就是制药人现在的生存环境”。

2013年最失败的10个晚期临床实验

排名
通用名或代号
研发药厂
药物类型
适应症
公布日期
备注
1
Darapladib
葛兰素史克
口服Lp-PLA2抑制剂
成人慢性冠状动脉心脏病（CHD）
11月12日
三期临床没有取得延缓心肌梗死、中风或心血管死亡等发病时间的一级实验终点。
2
Iniparib
（BSI-201）
赛诺菲
PARP抑制剂
新诊断转移性非小细胞肺癌，耐铂卵巢癌
6月3日
三期临床没有达到一级实验终点，对照组和治疗组未发现明显区别。
3
Tredaptive
默克
烟酸和前列腺素受体拮抗剂Laropiprant的复方药
心血管病

和Laropiprant相比副作用增加但疗效没有改善
4
Preladenant
默克
腺苷A2A受体拮抗剂
帕金森病
5月23日
评价三个三期临床结果发现，Preladenant和安慰剂比较没有显示任何疗效。
5
Fostamatinib
阿斯利康
口服Syk抑制剂
类风湿关节炎
6月4日
每日两次100毫克四周，随后每日一次150毫克，Fostamatinib与甲氨蝶呤（MTX）联合用药和安慰剂相比没有显示疗效
6
Tabalumab
礼来
抗B细胞活化因子抗体
类风湿关节炎
2月7日
三期临床显示tabalumab用于治疗耐肿瘤坏死因子抑制剂的中度至重度类风湿性关节炎无效。
7
Edivoxetine
礼来
去甲肾上腺素再摄取抑制剂
严重抑郁症
12月5日
三期临床实验中和去甲肾上腺素再摄取抑制剂联用8周后没有显示疗效
8
tivozanib
安斯泰来（Astellas）
VEGF受体1,2,3抑制剂
晚期肾细胞癌（RCC）、结直肠癌（CRC）
6月10日， 12月13日
和索拉菲尼相比疗效不明确，FDA专家小组以13:1投票否决tivozanib。
9
Ramucirumab
礼来
抗VEFGR2单抗
胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌
9月26日
无进展生存期和总存活两个实验终点都没有达到
10
Aleglitazar
罗氏
PPARa/γ激动剂
II型糖尿病

基于安全性评估后，决定放弃aleglitazar的开发。

1、Darapladib：

笔者以为2013年损失最严重且没有太多决策性失误的晚期开发药物当属葛兰素史克的心血管药物darapladib。Darapladib是口服Lp-PLA2抑制剂，用于延缓心肌梗死、中风或心血管死亡等发病的时间。2013年11月12日，GSK公布在一个有16，000人参与的三期临床实验中，该药物没有达到这个实验的一级终点，给药组和安慰剂组在延缓以上心血管疾病的发病时间或降低死亡风险方面没有统计学差异。部分二级终点有统计学显著改善，但GSK没有公开是哪些二级终点。Darapladib还有另一个大型临床实验正在进行中，研究darapladib对预防第二次心梗的疗效，但结果要明年才能出来。
90年代，他汀类药物通过大型临床实验证明可以在大人群中降低心血管事件，开辟了重磅药物模式。诚然，万一“重磅炸弹”darapladib最终被证明有效并上市，能为GSK带来上百亿美元的销售峰值，但这些实验也是十分昂贵的，仅仅这个三期临床就花费超过2亿4千万美元。虽然GSK的CEO这个星期三（2月5日）还信誓旦旦地声称“darapladib非常有希望，是GSK最重要的研发管线之一”（intriguing opportunity among the most promising drugs in the company’s pipeline），但大部分专家都认为这个药已经没有多少上市的希望。

2、Iniparib：

赛诺菲的iniparib被Genetic Engineering & Biotechnology News评为2013年最大的开发失败。但笔者以为iniparib的失败更多的是决策失误。在2009年，当赛诺菲以5亿美元将BiPar Sciences连同iniparib一块收购时，正值PARP抑制剂的研究最顶峰的时候，甚至一些机构还把PARP抑制剂评为抗肿瘤领域最重大的突破之一。Iniparib在多个二期临床治疗三阴乳腺癌显示良好疗效，多个市场研究机构都认为iniparib将成为重磅炸弹级产品，销售峰值突破50亿美元。但是iniparib早期临床的喜人结果并没有在三期临床实验里得到证实。2013年6月，赛诺菲公布在一个三期临床（ECLIPSE实验）中，iniparib作为增敏剂和卡培他滨或卡铂联用，并没有比单药显示更好的疗效。而且iniparib在包括耐铂卵巢癌等其它实验中也全面失利。相反，2013年是其它PARP抑制剂峰回路转的一年，Tesaro公司的niraparib、Clovis Oncology公司的rucaparib、BioMarin的BMN-673、艾伯维的veliparib、和阿斯利康的olaparib在不同临床阶段治疗多种肿瘤显示良好的疗效和安全性，其中olaparib已经在欧洲寻求上市。

Iniparib的失败不是PARP抑制剂研究领域的失败，更多的是赛诺菲在收购iniparib时认证的失误。Iniparib并不是真正意义上的PARP抑制剂，在体内迅速代谢并且能和多种蛋白结合。根据iniparib的体外活性和药物动力学结果，理论上按照iniparib的给药剂量作为PARP抑制剂不应该在临床上显示明显疗效。

3、Tredaptive：

Tredaptive是烟酸和前列腺素受体拮抗剂Laropiprant的复方药。Tredaptive的立项原理很简单：烟酸能升高高密度胆固醇（好胆固醇，HDL）的水平，但能引起面部瘙痒等副作用导致病人依从性不好。而后者前列腺素受体拮抗剂Laropiprant能抑制瘙痒。早期临床实验也确实发现同时服用Laropiprant后病人依从性有较大改善。去年一个大型的三期临床实验发现这个复方组合和他汀类药物相比没有任何优势，不良反应却多很多。不仅没能在美国上市，甚至被迫从欧洲撤市。这个例子充分反映了大众慢性疾病的复杂和不可预测性，即使最有把握的项目在复杂的疾病面前依然不堪一击。在宣布TredaptiveⅢ期临床试验失败后，默克不得不面对社会的广泛批评，据了解，该药花费了默克每年高达8亿美元的预算。

4、Preladenant：

Preladenant是强效，选择性的小分子腺苷2A（A2A）受体拮抗剂。在帕金森病动物模型中，preladenant单一药物疗法可改善运动功能，不会造成运动障碍；当它作为左旋多巴的辅助用药时，可改善运动功能，无运动障碍恶化。一个早期发表在《柳叶刀•神经病学》（Lancet•Neurology）上的二期临床结果指明，每日两次口服5mg或10mg剂量的Preladenant，在临床上可能有助于减少帕金森病患者的失能时间（off time）和运动症状波动（motor fluctuations）。默克在2009年以41亿美元收购先灵葆雅时获得获得preladenant，当时这款试验药物已成功进行了II期临床试验。然而，preladenant的二期结果没有在更大的患者群中被证实。默克审议preladenant用于帕金森病治疗的三项独立III期临床研究数据与安慰剂数据相比，不能提供这款药物有任何疗效的证据。因此，默克在2013年5月22日公布停止这些实验的扩展性研究，并不再寻求这款药物的上市许可申请。笔者对于preladenant的失败比较理解，虽然造成1亿8千万美元的经济损失，正如默克临床神经科学的副总裁David Michelson所说：“帕金森症非常复杂，这使得治疗以及新药研发非常困难”。

5、Fostamatinib：

Fostamatinib是tamatinib（R-406）的磷酸二钠盐前药，由Rigel制药公司研发。其有效代谢物tamatinib是脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）抑制剂。Fostamatinib是首个口服的SYK抑制剂，旨在开发用于类风湿性关节炎（RA）的治疗，曾被认为是Abbvie的阿达木单抗（Humira）和辉瑞的Xeljanz的强劲竞争对手。2013年6月4日，阿斯利康公布了fostamatinib关键性OSKIRA III期项目中余下的2个III期临床试验（OSKIRA-2和OSKIRA-3）的数据，每日两次100毫克四周，随后每日一次150毫克Fostamatinib与甲氨蝶呤（MTX）联合用药，和安慰剂组相比联合用药组没有显示疗效。阿斯利康因此宣布放弃fostamatinib的临床开发，并将相关权利归还给Rigel制药。阿斯利康本来晚期研发管线就不丰盛，而fostamatinib是其最重要的一个。所以公司一直顽强地为fostamatinib的III期临床做最后的努力。不过事与愿违，最终的结果让阿斯利康选择了放弃。为此，阿斯利康付出了1亿3千6百万美元的代价。

6、Tabalumab（LY2127399）：

Tabalumb（又称LY2127399）是一种抗B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，用于治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。去年12月13日，礼来宣布终止其两个治疗类风湿性关节炎（RA）Ⅲ期临床的一项，在这个实验中（FLEX-M实验）tabalumb对耐甲氨蝶呤的中度至重度的RA患者没有显示明显疗效。这个实验的失败大约耗费礼来6千万美元。治疗其它包括类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的Ⅲ期研究仍在继续。

在一个小型二期临床实验中，尽管tabalumab给药组对肿瘤坏死因子拮抗剂疗效不佳的活动性类风湿关节炎（RA）患者在第16周时ACR50反应率没有统计学显著，但在较早时间点时，tabalumab组和安慰剂组ACR50、ACR20、DAS28评分和CRP有显著差异。也就是说在第16周时，tabalumab没有达到主要研究终点，但在较早时间点观察到一定疗效。

7、Edivoxetine：

Edivoxetine是高效、选择性的去甲肾上腺素再摄取（Norepinephrine reuptake, NERI）抑制剂，用于治疗使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗但疗效不佳的重度抑郁症患者。其中SSRIs类药物包括礼来的百忧解（氟西汀），辉瑞的左洛复（舍曲林）以及葛兰素史克公司的帕罗西汀。去年12月5日，礼来宣布在三个随机安慰剂对照的III期临床研究（LNBM、LNBQ和LNBR）中，在使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）情况下，经过8周的edivoxetine治疗，edivoxetine给药组未能在Montgomery-Asberg抑郁评定量表（MADRS）上与安慰剂有明显区分，没有达到实验的主要临床终点。所以，尽管edivoxetine的安全性和耐受性与先前的研究一致，但其疗效不足以作为重度抑郁症患者（MDD）的辅助治疗。决定停止继续开发。尽管如此，礼来依然一如既往地继续开发治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、双相情感障碍、偏头痛等神经性疾病的新药。

8、Tivozanib：

Tivozanib由Aveo公司和安斯泰来（Astellas）共同开发，是一种新型喹唑啉脲类，高选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，抑制所有三种VEGR受体亚型，能有效地抑制肿瘤新生血管的形成和细胞增殖。在一个治疗晚期肾细胞癌的三期临床实验中，Tivozanib和索拉菲尼相比能稍微延长无进展生存期（三个月）；Tivozanib治疗组的患者，总生存期或无进展生存期均比多吉美（Nexavar）治疗组要长。但是2013年5月，FDA肿瘤专家小组认为tivozanib和现行标准疗法相比疗效风险比没有明显提高，而且临床设计也不尽完善，最终以13比1的投票结果否决了tivozanib的上市申请。6月，FDA正式拒绝了tivozanib治疗晚期肾细胞癌的上市申报（NDA）。

9、Ramucirumab（IMC-1121B）:

抗VEGFR2的全人缘单克隆抗体ramucirumab是Erbitux的类似物，最初由ImClone Systems公司研发，用于治疗包括胃癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等固体肿瘤。虽然在较小的胃癌实验中ramucirumab达到一级终点，但在更大的乳腺癌实验中彻底失败。原来估计总存活期可能有一些不确定性，但至少可以延长无进展生存期，结果两个终点都未达到。

礼来长期以来给业界同行的感觉是研发强者，但以上三个三期临床只是礼来众多失败中的一部分。人们开始怀疑，究竟礼来还有多少类似的晚期研发失败可以接受。公司总裁John Lechleiter依然认为，礼来拥有完善的新药研发管线以迎接仿制药的挑战。作为一个乳腺癌治疗药物，ramucirumab的重要性不容质疑，这更增加了外界的怀疑，究竟礼来的一意孤行还能走多久。

10、Aleglitazar：

过氧化物增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor agonist，PPAR）共有三种亚型：PPARα、PPARd (b)和PPARg。其中PPARα主要表达在肝脏，负责参与游离脂肪酸氧化相关基因的转录，PPARγ主要表达在白色脂肪组织，参与脂肪酸摄取和脂肪储存的基因转录。在过去二十年，PPARs是令人既爱又恨的一组靶点之一。PPARα激动剂可以降血脂，PPARγ激动剂可以降血糖，而且后者还能增加胰岛素敏感性。Aleglitazar是PPARa/γ激动剂，用于开发治疗II型糖尿病。尽管aleglitazar在多个临床实验中显示良好疗效，安全性一直是PPARγ激动剂的主要问题。罗氏公司基于安全性评估后，决定放弃aleglitazar的继续开发。

罗氏的痛苦决定显然是明智的。多年来PPARγ激动剂的研发领域就象飞蛾扑火，看上去美丽但结果很残酷。以下是曾经努力过，但凄凉而退的部分PPARγ激动剂：ciglitazone（武田）、englitazone（辉瑞）、rivoglitazone（Daiichi Sankyo）、darglitazone（辉瑞）；以下的PPARγ激动剂获得上市，但随后因肝脏毒性（troglitazone，辉瑞）、心脏风险（rosiglitazone，GSK）、膀胱癌风险（pioglitazone，武田）要么撤市，要么陷入诉讼的泥潭。而PPARα/γ激动剂好象除了Saroglitazar在仿版上市以外，其它包括Muraglitazar（施贵宝）、Tesaglitazar（阿斯利康）、Ragaglitazar（诺华诺德）和Arhalofenate（Metabolex）等都没有在欧美获批上市。

由于药监部门对疗效和安全性门槛的日益提高，支付部门对附加价值的追求也永无止境，再加上疾病又是极度复杂，而且经常还会变异造成耐药性。凡此种种，都给药厂带来严峻挑战，导致新药开发越来越难。但是纵观以上失败的晚期开发，当然多数是新药研发的客观原因或研发理念造成的，象葛兰素史克darapladib的重磅炸弹式豪赌、默克tredaptive立项的不可预测性、preladenant治疗帕金森病的高度复杂性，也有一些是因为me-too类新药研发逐渐成为秋日黄花，比如Aveo公司和安斯泰来的tivozanib、罗氏的aleglitazar；但也有部分开发有对早期临床数据“严刑拷打”的嫌疑，象礼来的tabalumb、edivoxetine和Ramucirumab。更有甚者，赛诺菲的iniparib，从现有数据上怎么看都不象强效PARP抑制剂，更不用说贫乏的药物动力学和体内稳定性问题，所以收购这样一个没有认真认证过的在研产品本身就是一个决策失误。当然，代价也是惨痛的，花费赛诺菲超过5亿美元的研发经费。

虽然科学技术有了长足的进步，早期的研究和开发比以前更加深入、全面，但很多三期临床的失败还是无法预测和避免的。即使如此，笔者还希望提醒药厂要更加理智，不要一意孤行，飞蛾扑火。象那些还刚刚开始研发DPP4抑制剂的药厂应该读一下路人丙的“FDA批准武田制药的DPP4抑制剂Alogliptin，药源解析其辛酸历程”，那些还想做PPARγ激动剂的朋友多看看以上飞蛾扑火的惨痛结果。差之毫厘，失之千里，认为自己和别人不一样，总能创造奇迹的药厂常常会以失败而告终。

潮汕孝子

Tivozanib和索拉菲尼相比能稍微延长无进展生存期（三个月）；Tivozanib治疗组的患者，总生存期或无进展生存期均比多吉美（Nexavar）治疗组要长。但是2013年5月，FDA肿瘤专家小组认为tivozanib和现行标准疗法相比疗效风险比没有明显提高。没戏的时候还是值得尝试。