小细胞肺癌个体化诊疗进程

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小细胞肺癌个体化诊疗进程

作者   吉林省肿瘤医院  程颖 柳菁菁

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，易早期发生远处转移。回顾SCLC的诊治发展历史，从1993年同步放化疗被证实可改善SCLC患者生存，到1999年PCI被证实可显著降低SCLC脑转移风险，再到21世纪手术治疗SCLC地位的重新确立，使得小细胞肺癌的诊疗越加的规范。随着转化性研究的深入，如何优化SCLC治疗模式、研发有效的新药，明确驱动基因等相关基础和临床研究结果，为小细胞肺癌个体化诊疗的进程带来的更多的启示和希望。

               

一、SCLC内科治疗模式的优化

（一）传统化疗药物治疗模式的优化

虽然SCLC对化疗敏感，但最终会出现耐药。研究者尝试采用不同的方法对治疗方案加以改良，如增加剂量强度、治疗周期数、不同药物联合等等，以试图找到更有效、更安全的化疗药物及治疗方案。

足叶乙甙联合顺铂（EP）方案作为SCLC的一线标准治疗方案已经超过20年，而伊立替康也被用于广泛期SCLC（ED-SCLC）的一线治疗。由于顺铂的毒性较高，所以通常用卡铂作为替代药物，但二者孰优孰劣尚存争议。2012年发表在JCO上COCIS Meta分析对663例病人（328例顺铂，335例卡铂）的临床资料进行统计分析，应用顺铂和应用卡铂的病人在性别、分期、PS评分、年龄方面没有明显差异。中位OS分别为9.6个月和9.4个月（HR，1.08；95% CI：0.92-1.27；P=0.37），中位PFS分别为5.5个月和5.3个月（HR，1.10；95% CI：0.94-1.29；P=0.25），ORR分别为67.1%和66.0%，均无统计学差异。就不良反应方面而言，卡铂的血液学毒性较高，而顺铂的非血液学毒性较高。研究结论认为，顺铂和卡铂治疗SCLC的有效性没有差异，仅在毒性方面有所不同。所以，在SCLC一线化疗方案对铂类药物的选择中，应将病人的年龄、脏器功能、伴随疾病等因素作为参考指标，而不需考虑对疗效的影响。

如果改变化疗药物的剂量强度或化疗时间、给药方式是否可以改善病人的预后呢？2002年一项文献回顾分析了1980-2001年间20个SCLC随机研究，根据化疗周期数、每周期剂量和周期间隔单个因素或联合分析其对疗效的影响。结果显示，化疗周期数降至3-6个，中位生存时间缩短2个月，尤其是初始化疗缓解的患者。五个高剂量研究中两个生存结果得到改善；四个剂量密集型研究延长生存时间0.6-6.2个月；增加剂量和（或）剂量强度同时减少化疗周期数并不能改善生存。20项研究中，标准组的中位生存时间为8.7个月，强化组（增加周期数、高剂量和（或）缩短周期间隔）的中位生存时间为11.5个月。2年生存率也显著提高（12% vs 31%）。但是，仍需开展前瞻性大规模研究验证才能加以推广应用。

（二）新药的崭露头角

除了传统的化疗药物以外，新药的诞生也为SCLC的内科治疗带来了一丝曙光。氨柔比星是近年来治疗SCLC新药的代表，2002年日本批准该药用于SCLC的治疗，西方人群应用氨柔比星的临床研究结果认为其在一线及二线治疗中不劣于目前的标准治疗方案。日本的JCOG0509研究对比了氨柔比星联合顺铂（AP）和伊立替康联合顺铂（IP）方案一线治疗广泛期SCLC的疗效及不良反应，但未能证明AP方案不劣于IP方案，认为IP方案仍是广泛期小细胞肺癌的标准化疗方案。今年ASCO会议上，报告了一项由孙燕教授牵头的Ⅲ期临床试验的初步结果，该研究比较了氨柔比星+顺铂（AP）与足叶乙甙+顺铂（EP）对ED-SCLC一线治疗的疗效。共有299例ED-SCLC患者被随机（按1∶1的比例）分成两组，其中AP组149例，EP组150例，该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体反应率（ORR）、一般的安全性。研究结果表明，两组之间的基线特征相似。AP组和EP组的中位OS分别为11.79个月和10.28个月，中位PFS分别为7.13个月和6.37个月，ORR分别为69.8%和57.3%。最常见的≥3级不良反应为骨髓抑制（分别为23.5%和21.3%）、中性粒细胞减少（分别为54.4%和44%）、白细胞减少（分别为34.9%和19.3%）。研究结论认为对于初治的ES-SCLC患者，AP治疗在总生存率（OS）、提供预测、毒性易控制方面并不逊于EP治疗。通过以上研究结果可以看出氨柔比星虽然是目前最具有前景的化疗药物，但并不明显优于传统化疗方案，所以寻找氨柔比星特定的获益人群可能是未来的研究方向。

贝洛替康 （belotecan）是新型的喜树碱相似物，Ⅱ期临床试验显示其治疗SCLC有较好的活性。Lim等最新发表的一项贝洛替康与顺铂方案联合一线治疗ES-SCLC病人的Ⅱ期研究入组了42例病人，意向人群ORR为73.8%，可评价人群ORR为83.9%。中位随访时间为9.9个月，中位PFS为6.9个月（95% CI，6.6~7.2个月），中位OS为11.2个月（95% CI，9.9~12.5 个月）。3级以上毒性包括中性粒细胞减少（90.2%），血小板减少（63.4%）和贫血（34.1%）。16例（39.0%）病人出现粒缺性发热。4例病人因难治性肺炎导致感染性休克死亡。从上述的研究结果我们可以看出，虽然贝洛替康联合顺铂化疗治疗ES-SCLC有效，但是血液学毒性的发生率较高，值得我们注意。所以应用贝洛替康治疗时还需要注意病人的选择和不良反应的处理，目前正在进行贝洛替康联合顺铂与EP方案对比的Ⅲ期临床研究（COMBAT研究）结果可能会给我们带来更多有参考价值的信息。

Sagopilone（沙戈匹隆，ZK219477）是第三代埃博霉素衍生物，有研究显示Sagopilone对多种肿瘤具有稳定的耐受性和良好的疗效且可以通过血脑屏障。一项德国学者开展的Sagopilone联合顺铂治疗初治的转移性SCLC的Ⅰ期研究中，7例接受推荐的Ⅱ期研究剂量的患者中有6例病人获得客观缓解，研究结论认为该方案一线治疗转移性SCLC安全性好，但还需开展2期研究评价其有效性。SCLC脑转移是导致病人死亡的常见原因之一，因为大部分化疗药物都无法通过血脑屏障，故对于脑转移的病人在化疗药物的选择上受到了极大限制，Sagopilone具有通过血脑屏障的特点，如果其在以后的临床试验中能得到阳性结果的话，无疑将是脑转移的SCLC患者较好的选择。

（三）靶向治疗的进展

SCLC的靶向治疗仍然面临着巨大的挑战，尽管开展了大量的临床试验，但尚未找到SCLC的有效靶点，许多临床前研究认为有前景的靶向药物单药治疗并都未能给SCLC病人带来获益，所以目前大多数的研究均是在化疗的基础上给予靶向药物，以期得到更好的疗效。

贝伐单抗是开展临床研究最多的靶向治疗药物。既往的两项Ⅱ期临床研究结果显示贝伐单抗维持治疗增加了LD-SCLC病人在接受化放疗后气管食管瘘的发生率，而对于ED-SCLC患者尚没有贝伐单抗或其他的抗血管生成药物出现气管食管瘘的报道。E3501、SALUTE和CALGB 30306研究结果均显示贝伐单抗一线治疗ED-SCLC可改善PFS，但不能改善OS。最新发表的口服拓扑替康联合贝伐单抗二线治疗复发SCLC的有效性和安全性的开放、单臂、多中心Ⅱ期研究结果提示该方案可能对敏感复发型病人更有效。另外3项贝伐单抗二线治疗ED-SCLC的研究表明也贝伐单抗的加入对PFS有延长的趋势。

在2013年ASCO会议上，ECOG1508研究也尝试在ED-SCLC中加入Hedgehog通路抑制剂vismodegib （V）和IGF-1R抑制剂cixutumumab （Cx），将155例患者随机分为三组：顺铂+依托泊苷组（CE），CE+V后V维持治疗和 CE+cCx后Cx维持治疗组。研究结果显示，三组毒性反应相似，CE、CEV和CECx三组PFS分别为4.4个月、4.6个月及4.7个月，OS分别为9.8个月、10.1个月和9.1个月，RR分别为43%、52%和49%，均无明显差别。舒尼替尼是小分子多靶点TKI，可抑制VEGFR1-3、PDGFR和KIT，既往研究结果表明广泛期SCLC化疗后给予舒尼替尼维持治疗有较好的耐受性及疾病控制率。Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究CALGB30504（ALLIANCE）比较了ED-SCLC一线化疗后舒尼替尼与安慰剂对照维持治疗的疗效。CE方案化疗后予以舒尼替尼或安慰剂维持治疗，CR和PR的患者化疗后4-6周可给予预防性脑照射（PCI）。PD后允许交叉治疗。共85例患者入组，其中试验组44例，安慰剂组41例。44%的PR和CR患者接受PCI，试验组16例，对照组18例。结果显示，舒尼替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为3.77个月和2.30个月（P=0.037）；中位OS为8.95个月和6.89个月（P=0.27）。舒尼替尼维持治疗达到了研究的主要终点-PFS得到改善，其中59%的患者接受了维持治疗，与PARAMOUNT研究中的57%相似，但OS并没有明显改善的趋势。

SCLC的靶向治疗仍然面临着巨大的挑战，尽管开展了大量的临床试验，但大部分临床研究均为Ⅱ期研究，尚需开展大规模Ⅲ期临床研究提供更多循证医学依据。此外，目前还没有找到SCLC的有效靶点，所以寻找SCLC的驱动基因从而找到准确的靶点，SCLC的靶向治疗才能得到突破。

二、SCLC生物标志物研究进展

1896年，澳大利亚学者Ashworth首次提出循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）的概念，随着研究的深入，CTC逐渐应用于临床，目前FDA已批准Cellsearch检测系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的预后评估。近年来也逐渐开展了CTC对SCLC诊治领域的研究。英国学者Hou JM等的研究结果显示，无论是基线的CTC数水平还是1周期化疗后CTC数的改变均为SCLC的独立预后因素。CTC及CTM中细胞的分子水平的对比可能在SCLC生物学方面提供新的视点，CTC可能起到一种生物标记物的作用，所以计算CTCs可能对评估肺癌病人的预后有意义。日本学者发表几项的研究显示，CTC在SCLC中检测率高，CTC高水平与不良生存明显相关。CTCs可以被分离并可在SCLC中连续计数，基线CTCs与疾病分期直接相关，CTCs水平的降低与缓解率相关。2013年ASCO发表的ECOG1508研究中，123例患者入组基线时对CTC进行检测，基线低CTC者（≤100/7.5ml）和高CTC者（CTC>100/7.5ml）中位PFS分别为 4.4个月和4.3个月（HR=1.45，P=0.07）；OS分别为10.7个月和7.2个月（HR=1.70，P=0.01）。研究者认为虽然靶向治疗没能提高PFS或OS，但却发现了CTC可能是患者预后标志物。

外周血CTC检测具有高度可行性和可重复性，CTC的临床前数据和研究均显示出SCLC的独特异质性，血中循环肿瘤细胞有助于检测肺癌患者对治疗的反应，明确其在SCLC转移和进展中的作用机制可能会为SCLC的靶向治疗指明方向。CTC研究正逐渐向临床应用转化，期望将来可为SCLC治疗领域做出更多的贡献。

三、SCLC的免疫治疗

免疫治疗是目前研究的热点，主要以提高免疫系统识别和排除肿瘤细胞的能力为目的，且仅对正常组织产生轻微影响。通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段。

目前对NSCLC肿瘤疫苗的研究较多，如MAGE-A3、MUC1等，对SCLC肿瘤疫苗的研究相对较少。Bec2是一种抗独特型单克隆抗体，Bec2/BCG疫苗应用于515例化放疗有效的LD-SCLC患者的Ⅲ期临床试验结果表明，Bec2/BCG并不能延长患者的OS和PFS。对病人的生活质量也没有明显改善。INGN-225是p53修饰腺病毒介导的树突细胞疫苗，Ⅰ/Ⅱ临床试验结果显示INGN-225安全性好，可诱导SCLC产生明显的免疫应答，但明确诱导免疫应答和化疗-免疫治疗协同作用的机制可能会对其抗肿瘤治疗作用有更好的理解。

Ipilimumab（Yervoy，MDX-010，BMS-734016）是活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体，属一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂。其靶向作用于CTLA-4，可阻断CTLA4与B7结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应。早期临床试验结果显示ipilimumab治疗多种肿瘤中均可得到较好的缓解。两项Ⅲ期研究证实ipilimumab是第一个被发现的可延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物，部分难治性晚期黑色素瘤患者可对其产生持久且完全的应答，因此2011年美国FDA批准ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤。目前有10余项在研的临床研究分别考察其治疗NSCLC、SCLC及前列腺癌等的有效性和安全性。有研究发现长期生存的SCLC病人与复发SCLC病人相比，T细胞调节的抗肿瘤效应较高。所以，ipilimumab可能会抑制SCLC肿瘤的生长并成为一种有前景的免疫抗肿瘤药物。其一项随机、双盲、Ⅱ期临床研究（CA184-041），评估ipilimumab治疗肺癌的安全性与疗效，采用紫杉醇/卡铂联合或不联合ipilimumab治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC或ED-SCLC患者。130例患者被随机分为以下3组：使用ipilimumab 10mg/kg，前4周期同步联合紫杉醇/卡铂化疗（同步方案），在3-6周期的紫杉醇/卡铂化疗中使用ipilimumab 10mg/kg（分阶段组）或单纯的紫杉醇/卡铂化疗。紫杉醇/卡铂化疗6个周期后，根据最初的分组，每12周接受ipilimumab或安慰剂治疗。主要研究终点是免疫相关的PFS（immune-related PFS，irPFS），即采用免疫相关应答标准（immune-related response criteria，irRC）评估PFS。结果显示，ipilimumab组的irPFS明显高于对照组［HR （hazard ratio） =0.64；P=0.03］，没有改善PFS和OS。目前一项ipilimumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究（CA184-156）正在进行中。

BMS-936558 （nivolumab，formerly MDX-1106）是一种单克隆抗体，可阻断活化T细胞表面的程序性死亡（PD）-受体，通过抑制PD-1和PD-1配体（PD-L1）通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力，2012年ESMO报道的研究结果BMS-936558治疗NSCLC具有临床活性，我们似乎看到其治疗SCLC也可能有效，期待能开展其治疗SCLC的临床研究。目前正在进行BMS-936558治疗NSCLC的3期临床研究，且评价ipilimumab和BMS-936558联合治疗的临床试验正在进行中。

pomalidomide （CC-4047） 是一种口服免疫调节剂，可以抑制促血管新生因子、VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。2013年美国FDA 已快速批准pomalidomide治疗已运用来那度胺及硼替佐米后病情进展的多发性骨髓瘤患者。已有研究证实 pomalidomide与吉西他滨联合治疗转移性胰腺癌有效且耐受性较好。Petre M开展了pomalidomide与联合EP方案治疗初治ED-SCLC患者的Ⅰ期多中心研究，共有22例病人入组，MTD确定为4mg/d。在MTD阶段，最常见的治疗相关不良反应包括乏力（72.7%）、恶心（45.5%）和中性粒细胞减少（40.9%）。ORR为31.8%（7/22），均为部分缓解。4例病人为SD，4例PD。中位缓解时间为12.4周，中位OS为49.6周。研究结论认为，MTD确定为4mg/d的pomalidomide与EP方案联合治疗初治的ED-SCLC患者安全，但与单用化疗相比没有明显差异，基于该结果没有开展进一步研究。

目前SCLC免疫治疗研究尚处于起步阶段，ipilimumab可能是最具前景的药物，ipilimumab也即将在中国开展治疗SCLC的临床试验。随着肿瘤免疫治疗研究的深入，肿瘤抗原、免疫佐剂和递送系统的研究将越发明晰，免疫治疗也必将在SCLC的治疗中占有一席之地，但由于肿瘤负荷大，缺乏有效的靶点、肿瘤异质性等诸多因素，SCLC免疫治疗所面临的挑战也将会比NSCLC更多。

四、 SCLC的全基因组测序研究

SCLC分子靶点的发现不仅是研发靶向药物的前提，也是转化性研究的基础。2012年发表了2篇关于SCLC全基因组测序的研究。来自美国的Charles Rudin等分别对36例配对的SCLC肿瘤组织和17例配对的细胞系进行了检测，检测内容包括外显子组测序，转录子组测序和基因拷贝数等，共鉴定出22个重要的突变基因，这些基因分别编码激酶、G蛋白受体和染色质修饰蛋白。研究者发现SOX基因家族成员不仅在SCLC中存在众多突变，而且存在基因扩增（27%），SOX2蛋白的过表达还与SCLC的临床分期相关，下调细胞中SOX2的表达可以抑制SOX2高表达型SCLC的生长，因此进一步证实了SOX2在SCLC种系生存中的重要作用。该研究还对目前比较热门的融合基因进行了研究，发现基因沉默MYCL1可以抑制RLF-MYCL1融合基因阳性SCLC的生长，说明RLF-MYCL1基因融合也可能是未来的治疗靶点。另外一项来自德国的Martin Peifer等则对SCLC的SNP（63例），外显子组（29例），基因组（2例）和转录组（15例）进行了测序。整合了众多的结果后，发现FGFR1基因存在明显扩增现象，提示FGFR抑制剂可能会使具有该基因型的患者受益。此外，TP53，RB1突变仍然是SCLC中最重要的基因突变类型，SLIT2和EPHA7等其他突变可能与SCLC的高度侵袭性特性相关，PTEN的基因突变可能是未来治疗的靶点之一。CREBBP，EP300和MLL这些参与组蛋白修饰的基因存在频发突变，通过进一步的功能性研究，研究者认为组蛋白修饰在SCLC中发挥了重要作用。日本学者在今年ASCO会议上公布了亚洲SCLC的全基因组分析结果。该研究采用全外显子组测序和拷贝数量分析日本SCLC患者外科手术切除的肿瘤标本以及匹配的正常标本。驱动基因改变的频率与上述两项非亚洲全基因组分析结果相比较。共检测了47例病人的组织标本，中位年龄67岁，8例（17%）女性，所有病人均吸烟，病理分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ分别为26/12/8/1例。至少有1/3的驱动基因出现拷贝数扩增和缺失，93.6%的肿瘤中检测到TP53、RB1和MYC家族，突变频率分别为76.6%，42.6%和12.8%，与前两项研究报道一致。该研究也再次证明了近来报道的一些新的驱动基因：PTEN 4.3%、CREBBP4.3%、EP300 4.3%、SLIT2 4.3%、MLL 4.3%、CCNE1 8.5% 和SOX2 2.1%，这些基因可能成为有效的治疗靶点。研究结论认为亚洲SCLC与非亚裔SCLC的遗传全景相似。

全基因组测序研究有助于我们更好的分析与SCLC有关的基因，这是别的检测手段无法比拟的，将为日后SCLC的分子诊断、为个体化治疗提供新思路，也为更好的理解SCLC生物学机制、发现新的治疗靶点奠定了理论基础。

五、结语

SCLC具有复杂的异质性，虽然在转化研究上投入很大，但目前我们还没有看到太多的由临床前期向临床阶段转化的成果。过去10年间，NSCLC转化医学研究取得的成果令人瞩目，这也为SCLC的转化医学研究提供了一些具有参考价值的信息。摆在我们眼前的问题是如何明确SCLC的驱动基因、寻找更加适合SCLC的治疗靶点、研发更加合理的治疗药物，相信随着SCLC全基因组测序的开展，SCLC向个体化治疗将变为现实。

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晚期小细胞肺癌患者可能从紫杉醇联合贝伐单抗中获益

疗抵抗性的晚期小细胞肺癌患者可能从紫杉醇联合贝伐单抗中获益，该组合毒性也较小。这类患者本身的选择不是很多：例如环磷酰胺，阿霉素和长春新碱，但是会产生大量毒性。（查看文献）



       紫杉醇和贝伐单抗，都能对抗实体瘤。在II期临床试验中，研究者对30个病人使用紫杉醇90 mg/m2，在第1,8和15天；同时加上贝伐单抗10mg/kg，在第1和15天。为28天的循环周期。

       所有病人的ECOG评分为0~2，他们在一线化疗结束3个月内都出现复发。19个病人接受了至少两线的治疗，17个接受了放疗，9个出现脑转移。

       整体客观缓解率为20%，有1个完全缓解。疾病控制率为36.7%。中位无进展生存期为2.7个月，最高值为9.2个月，中位总生存期为6.3个月。

       研究者说，这些结果可以与目前的二线治疗方案想媲美，但是后者毒性更大。