三氧化二砷吸入治疗中心型肺癌的临床研究

xyuzheng

肺癌有80%～85%为失去手术机会的中晚期肺癌，其相当一部分是年龄超过65岁的老年人〔1〕，且以中心型肺癌居多(占3/4)〔2〕。中心型肺癌是发生在段支气管以上至主支气管的肺癌，靠近大血管和心脏，手术本身难度和危险性就大，如果发现较晚，切除的机会就更小,老年人身体耐受力差，往往不能承受放疗和全身化疗的打击,因此，探讨老年人中、晚期中心型肺癌安全、有效的治疗方法非常重要。三氧化二砷(As2O3)已应用于临床多年，对早幼粒细胞白血病和部分实体瘤都有肯定的疗效，有明确的诱导肺癌细胞凋亡的作用，然而它是一种毒物，全身用药的毒副作用是不可避免的。但由于中心型肺癌这种特殊的生长部位，如能应用As2O3进行吸入治疗，则可使药物直接到达病灶部位，即能保证疗效，又能避免全身的毒副作用，目前国内外这方面的报道极少。

　　1  资料与方法

　　1?1  研究对象  选择2003年10月～2006年8月在我院呼吸科和肿瘤科住院及门诊的中心型肺癌患者41例，均经肺CT和支气管镜检查证实，其中，鳞癌26例，腺癌6例，小细胞肺癌9例；年龄在61～78岁之间，平均年龄64岁，男37例，女4例，均是不能手术，又不愿或没有能力接受进一步治疗的患者。其中，并存慢性阻塞性肺病(COPD)12例、支气管哮喘(三级以下)7例、高血压5例、冠心病8例、糖尿病2例,并存2种以上疾病15例。TNM分期Ⅱb期18例、Ⅲa期11例、Ⅲb期12例。

　　1?2  研究方法  所有病人治疗前常规行以下检查：肺CT，并测量肿块大小；血常规；心肌酶，肝肾功能。
   
　　将病人按本人及家属意愿分为两组。试验组：21例，其中鳞癌13例，腺癌3例、小细胞癌5例；对照组：20例，其中鳞癌13例，腺癌3例，小细胞癌4例。两组年龄、性别、身体状况、伴有的并存疾病相当，具有可比性。试验组：以高流量氧喷射雾化吸入方法(氧流量为8～10 L/min)吸入As2O3(我院制剂室生产)，具体配制：As2O32 mg+沐舒坦1 mg +麻黄碱30 mg+生理盐水10 ml，吸入后漱口，每日3次，疗程30 d；对照组：以同样方法吸入顺铂2 mg+沐舒坦1 mg+麻黄碱30 mg+生理盐水10 ml，吸入后漱口，每日2次，疗程30 d。疗程结束后一周，复查肺CT、血常规、心肌酶、肝肾功能，部分病人行支气管镜检查；对几例合并高血压、冠心病和糖尿病的病人还同时监测血压、心电图和血糖。

　　1?3  统计学处理：采用t检验和χ2检验。

　　2  结果

　　2?1  疗效及毒性反应评定标准  按WHO标准评定疗效和毒性反应。完全缓解(CR):治疗后肿瘤病灶完全消失,无新病灶出现,超过4 w;部分缓解(PR):病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和减少50%以上,超过4 w;稳定(SD):各病灶两垂直径乘积总和减少不足50%,或增大不足25%，维持此标准至少4 w且无新病灶出现;进展(PD):一个或多个病灶增大25%以上或出现新病灶。总有效率：CR+PR。

　　2?2  试验组与对照组疗效比较  见表1、表2。表1显示，吸入As2O3和顺铂均可使肺癌肿块缩小，治疗前后最大直径与最大垂直横径乘积总和相比，两组皆有显著性差异。表2显示，试验组与对照组比较发现As2O3对3种病理类型的肺癌都有作用。总有效率(CR+PR)61?90%，与对照组(顺铂)55?00%比较，在统计学上有明显差异(P＜0?05)。表明在吸入治疗中心型肺癌中，As2O3优于顺铂。

　　表1   治疗前后肿块大小(最大直径与最大垂直横径乘积总和(x±s)比较（略）

　　表2  试验组与对照组疗效比较（略）

　　与对照组比较：1)P＜0?05

　　表3  实验组和对照组不良反应比较（略）

　　2?3  试验组和对照组不良反应比较  见表3。试验组有2人产生咽喉部刺激，而对照组有8人产生，且程度超过试验组。两组患者均未发现治疗后肝功(ALT)、心肌酶(CK)、肾功(CRE)改变及WBC下降。几例合并高血压、冠心病和糖尿病的病人，均未发现血压、心电图和血糖变化。试验组中2例咽喉部有轻度刺激的患者行支气管镜检查，未发现支气管黏膜有明显的充血和水肿。

　　3  讨论
     
　　中心型肺癌手术切除较难，尤其是中晚期患者，基本失去了手术机会。老年人器官功能处于衰退状态，又常有多种慢性病的干扰，往往不能承受放疗和全身化疗的打击。老年人肺癌的治疗策略是强调无创、微创和无毒、低毒，治疗的目标是延长寿命、减少痛苦〔3〕。全身化疗由于药物与肺癌细胞直接接触的浓度小、持续时间短，故疗效欠佳，且副作用大，有相当一部分全身化疗的老年人，最后不是死于肺癌本身，而是死于化疗的打击。近年来开展的局部化疗取得了较好的疗效，如介入和吸入化疗药物〔4〕，然而恶性肿瘤治疗的最有效手段是使肿瘤细胞凋亡，而不是对细胞的杀伤，因为杀伤无论是全身还是局部，都会对正常细胞造成损伤。As2O3对肺腺癌、小细胞肺癌和鳞癌细胞有明确的增殖抑制、影响细胞周期及诱导调亡的作用〔5,6,7〕，但它是一种毒物，有全身的毒副作用，且诱导凋亡作用剂量?效应依赖关系显著。如果我们给患者全身用药，当肿瘤局部达到有效浓度时，患者可能已出现全身中毒反应，因此，我们采用As2O3 雾化吸入局部给药，以期提高局部药物浓度，在治疗肺癌的同时尽量避免其全身的副作用。本研究结果显示，As2O3对肺癌有较好的抑制作用，总有效率(CR+PR)达到61?90%，优于顺铂吸入组。
   
　　试验组与对照组相比，全身毒副作用未见增加。患者均未出现吸入性砷中毒的表现，吸入后肝功和心肌酶无一例发生变化，白细胞无一例下降，说明对骨髓未产生抑制。恶心呕吐的发生机率相当。但试验组只有个别患者对咽喉部有轻度刺激，经支气管镜检查，并未发现支气管黏膜有明显的充血和水肿，未影响继续吸入治疗，而对照组有8人产生刺激，且程度超过试验组。
   
　　目前多数肺癌患者确诊时年龄已经超过65岁,他们身体耐受力差,往往伴有多种慢性疾病,其中最多的是COPD和支气管哮喘。中医在对支气管哮喘治疗的方剂中，常常加入少量的砷剂。近年来实验也已经证明，As2O3通过诱导嗜酸粒细胞凋亡等机理，能对抗哮喘的变应性炎症，从而产生治疗作用〔8〕；As2O3可诱导淋巴细胞凋亡，故推测它对COPD的非特异性炎症也有治疗作用，这项研究工作我们目前正在进行。因此，吸入As2O3一种药物，可同时治疗老年人常见的哮喘、COPD等并存疾病，且对老年人常见疾病高血压、冠心病和糖尿病并无影响。由于本文病例数较少，有关吸入As2O3的疗效和安全问题尚需进一步深入研究。

javacoder

有试过这种方法的吗？

xyuzheng

国内最早是2004年牡丹江红旗医院一个叫隋新华的专家跟哈医大一帮人搞的，临床试验数据还不错，是联合化疗的。这个人后来到了北京世纪坛医院，我给他打过电话，说是这些年不用了，具体原因语焉不详。2006年吉大一院的丁会等人又搞了这个临床试验，只不过是把三氧化二砷跟顺铂对照，数据也不错。这两天想跟丁会那边联系一下，暂时还没找到人。

xyuzheng

我现在有个想法，想尝试把三氧化二砷的雾化吸入跟靶向药物治疗序贯起了。比如易瑞沙一个月+雾化三氧化二砷一个月，轮流使用。这个想法也不是没有根据，体外实验有不少可以证实三氧化二砷对T790M耐药有抑制，三氧化二砷也起到了新生血管抑制的作用。同时也有不少论文一直在探讨三氧化二砷可以引发癌细胞凋亡。当然毒副作用那个是个问题，不过现有的实验数据都表示毒副作用轻微。

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砒霜哪里有卖，怎么买？请有渠道的告诉我

芳爸加油

真有效 剧毒啊

jaydad

好主意.  砒霜是一种急性白血病的灵丹妙药. 楼主的报道从哪转来?  请注明出处.  我想知道的是, 此试验方法和结果能不能在另一个临床试验中得到重复和验证.

芳爸加油

芳爸加油 发表于 2013-7-9 22:39
真有效 剧毒啊

那值得期待了咯