发现一类小分子能够杀死HPV病毒导致的癌细胞

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发现一类小分子能够杀死HPV病毒导致的癌细胞
发现一类小分子能够杀死HPV病毒导致的癌细胞
时间：2012-05-02 08:04:43 来源：生物无忧 作者：davidtower

摘要： 美国研究人员发现一类小分子能够杀死因人乳头瘤病毒感染而导致的癌细胞,并证实这类小分子抑制物保护受到HPV病毒蛋白攻击的一种肿瘤抑制蛋白,因而能够杀死被HPV感染的肿瘤细胞.相关研究结果于2012年4月20日发表在《细胞》子刊Chemistry & Biology上.

    美国威斯达研究所(Wistar Institute)研究人员宣称他们发现一类小分子能够杀死因人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染而导致的癌细胞.他们在细胞和模式小鼠中进行实验而取得的研究结果证实这类小分子抑制物保护受到HPV病毒蛋白攻击的一种肿瘤抑制蛋白,因而能够杀死被HPV感染的肿瘤细胞.相关研究结果于2012年4月20日发表在《细胞》子刊Chemistry & Biology上,论文标题为"Identification and Characterization of Small Molecule Antagonists of pRb Inactivation by Viral Oncoproteins".研究人员相信随着进一步的测试和改良,他们发现的这类小分子抑制物能够被用来治疗HPV导致的肿瘤,如宫颈癌.

HPV-16基因组结构图,图片来自维基共享资源.
    威斯达研究所癌症研究中心基因表达与调节项目主任和论文通讯作者Ronen Marmorstein教授说,"尽管存在有效的疫苗来预防HPV病毒感染,但是当前还没有治疗试剂特异性地靶向这种病毒导致的癌症."
    "HPV为便于它们自己进行复制而经常导致细胞癌变.我们发现一类小分子能够有效地阻止HPV病毒的一种关键性蛋白导致的细胞癌变",Marmorstein说,"我们认为这项发现为人们开发一种有效的药物策略来阻止HPV病毒导致的癌症奠定基础."
    HPV是导致癌症产生的主要传染性原因之一,是大多数宫颈癌和将近20%头颈癌产生的原因,而且它也参与阴道癌、阴茎癌和肛门癌的产生.美国癌症协会统计数据估计每年有4000多名女性死于宫颈癌.
    美国疾病控制与预防中心估计大约50%的性活跃的男女会在他们生命的某个时刻感染上HPV.尽管大多数被感染的人们天生会抵抗HPV感染,但是这种病毒经常潜伏起来,停留在人体内长达几十年.当HPV从潜伏状态再度活跃而进行复制时,它可能导致宿主细胞癌变.
    根据Marmorstein的说法,这项研究表明HPV蛋白E7靶向一种重要的肿瘤抑制蛋白,即视网膜母细胞瘤蛋白质(retinoblastoma protein, pRb).当E7结合到pRb上时,它破坏正常的细胞分裂过程,导致细胞不受控制地和不受阻碍地生长,因而变成癌细胞.
    在这项最新研究中,来自威斯达研究所的研究人员进行大量的搜索以便找到潜在的小分子药物候选物来阻止E7结合到pRb上.他们筛选了88000多种化合物组成的文库,并发现一类小分子能够阻止E7破坏pRb.令人吃惊的是,这些小分子抑制物是通过直接结合到pRb来发挥作用的,同时似乎不影响pRb在细胞内完成正常的工作.
    "通常而言,人们认为一种抑制物应当结合到致病性的'不好的'蛋白上,但是在HPV病毒蛋白E7这种情形中,抑制物竟是直接附着到pRb本身.无论是哪种情形,这些抑制物结合到pRb上的某个位置,而这个位置也是E7结合到pRb上并让它不能发挥作用的位置",Marmorstein说.
    一旦结合到pRb上,这些抑制物就允许pRb触发正常的细胞分裂的分子机制发挥作用,而且这种机制不受HPV感染后E7施加的破坏性作用的影响.
    在随后的研究中,研究人员证实这些小分子抑制物中的一种物质在小鼠体内能够有效地杀死被HPV感染的细胞.Marmorstein说,"因为发现这类新的抑制物,我们希望利用它们能够开发出一种疗法来治疗与HPV相关联的疾病."
    Marmorstein实验室当前也参与另一项研究：开发抑制物来阻断HPV另一种关键性蛋白E6导致另一种重要的肿瘤抑制蛋白p53失活.此外,对HPV病毒蛋白E7抑制物的优化也在继续开展中.他们的研究将有助于人们在分子水平上更好地理解他们筛选到的E7抑制物如何结合到pRb上,而这也会允许人们更好优化这些抑制物以便它们更加有效和适合应用在人身上.

参照阅读:
    Small molecular bodyguards kill HPV-infected cancer cells by protecting tumor-suppressor
参照期刊:
   Identification and Characterization of Small Molecule Antagonists of pRb Inactivation by Viral Oncoproteins, Chemistry &