【新病友必读】基因检测mRNA表达水平与化疗药物治疗！

Mrs.cheng

我妈的情况我已经在第一帖中说过了，是肺癌四期，已经脑转，目前已切除肺部+脑部肿瘤，具体见

http://www.51qiji.com/thread-33281-1-1.html

术后我妈情况较好，一个月左右时医生建议先进行化疗，再全脑放疗！

在化疗之前做了 基因检测包括：

生物治疗： 酪氨酸酶抑制剂（易瑞沙-吉非替尼；特罗凯--厄洛替尼）
           EGFR基因突变（ARMS检测法、Taqman法检测、直接测序法检测、EGFR基因扩增）
           K-ras基因突变（第12和第13位点、第61位点）

化疗：     吉西他滨  （RRM1表达）
           紫杉醇和长春花碱  （β-tubulin III 表达）
           顺铂、卡铂   （ERCC1表达、ERCC1多态性、XRCC1多态性、GSTM1多态性、GSTP1多态性）
           培美曲塞   （TYMS 表达）

全部都做了，做完之后结果有些看不懂，我就查了资料，算是搞清楚了。。现将找到的资料贴出来，供大家参考！

上述基因检测全做，价格在8000元。。另，若要做ALK检测，则需另付3000元！

另：基因检测，一般是需要用取得的癌变组织进行检测的，属于分子检测水平层面的，一般不通过抽血进行检测的！！先把大致结论贴一下：

RRM1 mRNA 表达水平  =  高表达（我妈的情况）；-----（为大样本研究结果）低表达则对 吉西他滨敏感性相对较高，药效好；高表达则应该避免用吉西他滨！

ERCC1 mRNA表达水平  =  中高表达（我妈的情况）；----（为大样本研究结果）低表达患者对铂类药物敏感，反之表达高者表现为耐药！

TYMS mRNA表达水平   =  中高表达（我妈的情况）；----（为大样本研究结果）高表达者，对氟类疗效较差，低表达对氟类效果好；培美曲塞与TYMS 表达呈负相关，也即TYMS高表达则患者对培美曲塞的效果差！

β-tubulin mRNA表达水平  = 中低表达（我妈的情况）；----（为大样本研究结果）低表达，则接受 紫杉醇或 长春碱类化疗效果好；高表达效果不好。。。

EGFR 突变，则对易瑞沙和特罗凯 效果较好；反之不好！

K-ras 突变，则容易对易瑞沙和特罗凯 产生耐药！！

有兴趣就看：http://www.yuanjirong.com/detail_personalized.php?id=705

http://www.yuanjirong.com/detail_personalized.php?id=702


活在当下：19号和21号有突变才算是EGFR基因突变；21号有突变，原则上TKI(特/易)会有效，但又有20号突变插入，唯恐效果会不好!

如果目前身体状态可以，可以尝试一下易，先检测肿瘤指标，作为比对。

Mrs.cheng

经典化疗药物治疗相关基因mRNA表达水平检测（1）

1、铂类药物与ERCC1/BRCA1 mRNA表达
　　铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，常用的有顺铂、卡铂和奥沙利铂，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一。其药理作用主要是引起靶细胞DNA链内和链间的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一。
　　ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补组1）是核酸外切修复家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。 ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达，而且表达水平差异很大。
　　临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关2-4，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，2009）中明确指出：“在接受铂类化疗前进行ERCC1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。”
　　
　　BRCA1(Breast cancer 1)是重要的抑癌基因，它编码的蛋白在DNA损伤和修复中扮演重要角色，还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制等过程中起重要作用。BRCA1通过作用于γ-微球蛋白，在中心粒的复制中起负性调节作用。中心体的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素，这一过程的失调可使细胞异常分裂，最终导致肿瘤的形成。 铂类化合物是最常使用的肿瘤化疗药物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。由于铂类药物系通过广泛结合DNA而抑制细胞分裂实现抗癌目的，因此铂类药物的使用不可避免地损伤患者机体内正常分裂细胞，造成毒副作用。临床运用表明铂类药物的疗效存在显著的个体差异，部分患者获益，部分患者耐药并出现毒副作用。大量临床研究已经证实：铂类药物的疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA表达水平密切相关，即BRCA1基因表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。　　
　　大量的临床研究显示，抗微管药物的疗效与肿瘤组织中BRCA1基因的mRNA表达水平密切相关，即BRCA1基因表达水平高的患者对抗微管类药物敏感，反之表达水平低的患者表现耐药。
　　如下图，一项对卵巢癌患者进行的研究结果显示：BRCA1的mRNA表达水平与铂类和紫杉醇治疗的疗效相关。BRCA1的mRNA低表达的患者接受铂类化疗后的生存期比高表达患者显著增长, 而在BRCA1 mRNA高表达的患者中，接受紫杉醇/铂类化疗的比只接受铂类化疗的患者生存期延长。

　　2、吉西他滨与RRM1 mRNA 表达　　

　　吉西他滨（Gemcitabine）是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成活性代谢物dFdCDP和dFdCTP。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶（RR），从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被鸟苷＂掩蔽＂使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡，达到治疗肿瘤的目的。
　　RR是细胞DNA复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷（dNDP）的唯一酶类，因此是DNA合成通路中的限速酶，它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸。RR基因有两个亚单位RRM1和RRM2，其中RRM1基因编码核糖核苷酸还原酶M1亚单位，是肿瘤抑制基因，能抑制肿瘤转移，也是吉西他滨的主要作用靶点。所有肿瘤细胞中都有RRM1表达，而且表达水平差异很大。临床研究显示低RRM1 mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，药物疗效较好，中位生存期延长。而且，专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，2009）中明确指出：在接受吉西他滨治疗前进行RRM1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期。

　　3、氟类药物与TYMS mRNA 表达　　

     氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等，这些药物在体内均转化为5-FU。
　　
　　TYMS（Thymidylate Synthetase）基因编码的胸苷酸合成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。同时它是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。5-FU的代谢物5-FdUMP与TS结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制DNA合成。在多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因的mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等。临床研究表明，低TYMS mRNA水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长。反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。研究也发现培美曲赛的疗效与TYMS mRNA表达水平呈负相关，即TS高达表达，培美效果差，TS低表达，培美效果好。

Mrs.cheng

　4、抗微管类药物与TUBB3和STMN1 mRNA 表达　　

    抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合微管。在接触紫杉醇后，细胞内会积累大量微管，从而干扰细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止，从而起到抗肿瘤效果。多西他赛的药理机制与紫杉醇相似。长春碱抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。长春新碱的药理作用与长春碱相似。　　细胞内微管蛋白分α、β两个亚型，是细胞骨架的重要组成部分，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。据研究显示，TUBB3编码的β-Tubulin-III（3型β微管蛋白）与抗微管化疗药敏感性的关系最密切。在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中，都显示TUBB3 mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好，中位生存期较长。反之，TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。　　

     STMN1（Stathmin，又称oncoprotein18）基因编码的STMN1蛋白通过促进微管的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成，通过抑制其表达，可以干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，从而影响肿瘤细胞的增殖与凋亡。在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中，STMN1基因的mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。STMN1低表达的肿瘤患者接受长春瑞滨/顺铂治疗的效果较好，中位生存期较长，反之，STMN1高表达的患者接受长春瑞滨/顺铂的疗效较差。而且，STMN1在肿瘤中 mRNA的表达水平与患者预后直接相关，STMN1的表达水平越高，患者的生存率越低，肿瘤发生转移的风险越高。一项对非小细胞肺癌患者的临床研究显示：STMN1的mRNA表达水平与长春瑞滨/顺铂治疗的疗效相关。STMN1低表达患者生存率显著优于高表达患者。　　

5、依托泊苷与TopoII α mRNA表达

      依托泊苷（etoposide）为细胞周期特异性抗肿瘤药物，是DNA拓扑酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂。主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病，对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等有一定疗效。其抗癌机制是作用于DNA拓扑异构酶，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。DNA拓扑异构酶Ⅱ是一种真核生物生存所必需的泛酶，在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。TopoⅡ有IIα 型和IIβ 型两种，其中TopoⅡα 在细胞快速增殖期含量最高，经对多种肿瘤细胞系TopoⅡα mRNA检测表明，在各种肿瘤组织广泛表达，无明显组织特异性。
　　
　　TopoⅡ介导DNA解结或解旋，在DNA代谢的细胞生命过程中起重要作用。因为其重要的生理功能，TopoⅡ已成为抗癌药物的重要作用靶点。TopoⅡ抑制剂通过直接作用TopoⅡ或仅与双链DNA中的一条链结合以影响TopoⅡ功能1。研究表明TopoⅡα 酶活性的降低或表达水平降低都会造成TopoⅡ抑制剂药物耐药。研究报道：高表达的TopoⅡα 使用依托泊苷效果较好，低表达的TopoⅡα 对依托泊苷药物耐药。

Mrs.cheng

分子靶向治疗相关基因突变检测（1）

EGFR信号通路及通路上各靶标基因突变简介
        表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）主要位于细胞膜上，属受体酪氨酸激酶家族。 EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1。 EGFR下游的信号转导通路主要有两条（如下图）：一条是Ras/ Raf/ MEK/ ERK-MAPK 通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路2。
        研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。因此，近年以EGFR和EGFR信号通路中关键的组分为靶标的分子靶标检测及靶向治疗成为国际肿瘤界个体化医疗关注的焦点。
1、EGFR基因

目前，针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类：

1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如吉非替尼（Gefitinib，也称为易瑞沙/Iressa，阿斯利康）和厄罗替尼（Erlotinib，也称为特罗凯/Tarceva，罗氏制药)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；
2）单克隆抗体(mAb)，如西妥昔（Cetuximab，也称为爱必妥/Erbitux，默克公司）和帕尼单抗（Panitumumab，也称为维克替比/Vectibix，安进公司)，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。

       EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼和厄罗替尼已被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。这些靶向药物已应用于晚期和不适宜传统化疗方案的NSCLC患者的临床治疗。但是，临床运用结果表明这些靶向药物仅对部分患者有效。进一步的研究发现EGFR基因外显子19和21的突变（体细胞突变）是患者对此类靶向药物有效的必要前提。2004年，美国哈佛医学院的研究人员Lynch等率先报道，肺癌细胞中有EGFR酪氨酸激酶基因编码区外显子19缺失或外显子21突变的患者，靶向药物易瑞沙的有效率高达80％以上。临床研究表明，EGFR 突变分布与临床上EGFR-TKI 治疗的优势人群相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。
       然而，大部分对EGFR-TKI 治疗有效的患者最终都会对EGFR-TKI产生耐药性。进一步临床研究还表明，EGFR基因外显子20的体细胞突变是EGFR-TKI继发耐药的主要机制之一。外显子20的突变类型主要是第790位密码子出现C->T的转换，引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸(T790M)。这一突变仅见于药物治疗后复发者，突变使得非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄罗替尼产生抗性。       美国国家癌症综合网络(NCCN) 2009年版的临床指南5中明确指出：EGFR突变，尤其是外显子19缺失突变与肿瘤对TKIs如吉非替尼的敏感度有重要关系。所以EGFR的活化突变能够被用来为这些患者选择最好的治疗方法。

2、KRAS基因
      
RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因。RAS基因家族由KRAS、HRAS 和NRAS组成，基因家族的各成员相互间同源性可达85%。RAS基因编码的蛋白质是P21蛋白，分子量为21KD，由188-189个氨基酸组成，也称之为P21高度相关蛋白。P21蛋白位于细胞膜的内表面，具有GTP酶活性，参于传导细胞增生信号的调控系统。其激活状态为GTP结合状态，失活状态为GDP结合状态，其转变为活动性致癌基因的主要部位是第12、13 和61 密码子的突变， 其中以第12 密码子点突变最常见。该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤，在肺癌患者中的突变率为15-30%，在结直肠癌患者中为20-50%。
       KRAS蛋白是EGFR信号传导通路中的一个关键的下游调节因子。在研究EGFR突变与吉非替尼治疗进展期NSCLC患者的疗效间的关系的过程中也发现了KRAS基因点突变，而且研究表明，KRAS基因突变与NSCLC对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关。最近的研究还发现这KRAS基因的突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。因此检测KRAS基因的突变可作为EGFR靶向治疗耐药性产生的重要预测指标。
       美国国家癌症综合网络(NCCN) 2009年版的临床指南中明确指出：KRAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因。该基因的突变常见于多种恶性肿瘤，在肺癌患者中的突变率为15-30%，在结直肠癌患者中为20-50%。NCCN还指出导致KRAS处于激活状态的突变部位主要是位于外显子2的密码子12和13。NCCN指出KRAS基因突变会使肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药；使结直肠癌患者对抗EGFR抗体类药物产生耐药。所以NCCN提出肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前，必须进行KRAS基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。因此KRAS基因突变检测能提高肿瘤临床治疗的针对性，降低治疗费用，节省宝贵的治疗时间。

Mrs.cheng

3、BRAF基因
        BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌(v-raf) 致癌同源体 B1，定位于人染色体 7q34，其具有功能的编码区由 2510对碱基组成，编码 MAPK 通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从 RAS 转导至 MEK1/2，从而参与调控细胞内多种生物学事件。在结直肠癌（CRC）中，BRAF突变率约为15%左右，这些突变主要发生于外显子15上的激活区，其中约92%位于第1799位核苷酸上(T突变为A)，导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E)1。
         部分没有KRAS 基因突变的患者也会对EGFR靶向药物产生耐药性，研究证明这主要是由于KRAS下游的BRAF 基因V600E突变造成的2。BRAF基因突变在多种恶性肿瘤细胞中都有报道，除了结直肠癌外，BRAF在恶性黑色素瘤、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的突变3。

4、PI3K基因
       PI3Ks (Phosphoinositide 3-Kinases)是一组蛋白的多聚体，这些多聚体分为三类; I， II，和III。I类 (Class I) 蛋白可包括两个亚单位：IA 和 IB。IA是由一个p110催化亚单位和一个p85调节亚单位组成的异源二聚体。PI3K基因是编码IA类的p110α催化亚单位。PI3Ks可被生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）激活。至今发现约有20类不同的RTK。EGFR是第一类RTK。 PI3K的活化可产生多种生物学效应，包括调节细胞增殖、存活和细胞周期调控等方面。
        EGFR信号途径下游的基因突变会使患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗产生耐药性. 最近PI3K基因的体细胞突变在多种癌症中都有报道，这包括结直肠癌、乳腺癌、脑癌、肝癌、胃癌和肺癌，其中PI3K在乳腺癌的突变率可高达40%1。PI3K点突变的位点在多个外显子中都有发现，但主要是发生在“激酶”和“螺旋”两个结构域（the kinase and helical domains)。其中最常见的突变位于PI3KCA亚单位上的外显子9和20。最近有研究发现，有PI3K突变的细胞会对药物拉帕替尼（Lapatinib）产生耐药性2,3。

5、HER2基因扩增
        HER2/neu也叫做c-erbB2或HER2，是在调节细胞生长过程中起关键作用的基因，是人类表皮生长因子受体2基因，位于17号染色体17q11.2-21，编码一个分子量为185kD的跨膜糖蛋白。Her2受体的过度表达见于20%的浸 润性乳腺癌和60%的原位导管癌（DCIS），也见于其它肿瘤，如膀胱癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌等。Her2受体的过度表达在细胞向肿瘤转化和肿瘤发生中起着关键性作用。人类乳腺癌、卵巢癌和其它癌症都有HER2基因扩增，并且它在许多肿瘤的进展中起重要作用，该基因扩增，增加了mRNA的转录并继而导致基因产物过表达。大约25-30%乳腺癌有HER2基因扩增。检测HER2基因扩增在某些癌症的诊断、预后、选择适当的治疗方案和预测治疗效果等方面都是十分重要的。
        若要选择适于赫赛汀治疗的病人，必须进行HER2状态检测。最近，FDA批准Genentech的标签上增加了有关FISH检测HER2的注释。针对临床研究的660个病人（IHC 2+或3+）的回顾性分析数据证实，其肿瘤检测FISH（+）的病人比FISH（-）病人对赫赛汀治疗的受益更大。对于赫赛汀单药治疗来说，肿瘤检测为FISH（+）病人的总应答率为20%，而FISH（-）病人则无反应。
专家已达成一致，HER2状态还是阿霉素为基础的治疗反应的强有力的、独立的预测因子。目前HER状态已考虑视为乳腺癌选择许多辅助化疗的监护标准。准确评价HER2状态也有助于选择受益于赫赛汀治疗的病人。不正确的HER2状态评价意味着：假阳性可能导致不恰当的医疗决定，使病人得以不必要的治疗；假阴性可能使病人失去潜在有益的治疗。

Her2阳性在治疗上的意义：
1、预测对含蒽环类治疗方案的敏感性；
2、预测对紫杉类治疗的敏感性；
3、预测激素治疗的耐药性；
4、预测对CMF（环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶）治疗方案的耐药；
5、赫赛汀（一种抗Her2的单克隆抗体，针对Her2阳性的乳腺癌患者的癌基因靶向治疗药物）的治疗指征。
        为了减少Her2假阳性和假阴性的结果，评估Her2状态必须准确，这样可以既避免不必要的资源浪费，也可避免贻误延长患者生命的有效的治疗时机。

6、UGT1A1基因多态性
       伊立替康（Irinotecan，CPT-11，商品名为开普拓、Camptosar），是DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。伊立替康主要用于治疗成人晚期/转移性大肠癌患者的治疗，对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性白血球减少症及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副反应，严重时可致命。临床研究表明，40％以上接受伊立替康治疗的患者可出现3～4级迟发性腹泻1，约10%患者可出现嗜中性白血球减少症2，从而导致化疗方案提前中止。
        伊立替康为前体药物，在体内经过羧酸酯酶转化为活性代谢物。羧酸酯酶将伊立替康分子10位的哌啶侧链裂解，产生7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），其活性较伊立替康强100到1000倍。SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-GT，主要由UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9代谢）葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），从而保护健康细胞免受伊立替康毒性的影响。
         UGT1A1基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，其突变型UGT1A1*28的杂合子比野生型对SN-38的葡萄糖醛苷化活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子对SN-38的葡萄糖醛苷化活性则仅是野生型的35％，从而更容易产生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而UGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性2。该突变的影响是与剂量相关的，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大6。因此，2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变3。在中国人中，野生型纯合子（6/6）、杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）的发生频率分别为70.2%、27.7%和2.1%。除了UGT1A1*28，最近发现另一个基因多态性位点（-3156 G>A）也可以预测伊立替康的毒性。在大肠癌患者的研究中发现，携带-3156 G>A突变型的患者接受伊立替康治疗后有50%出现严重毒副作用，而携带野生型的患者只有12.5%产生毒副作用；而且突变型患者比野生型患者更早出现副作用2，4。另有研究显示UGT1A1的211 G>A（UGT1A1*6）突变使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降70％，其突变频率在东亚人群中(日本、韩国和中国)约为13％5，而在白人和非洲人中没有发现这一突变。多个亚洲人群的临床研究结果都证明211 G>A突变与伊立替康的毒副作用风险增加显著相关7-10；UGT1A1*28、UGT1A1*28*6与UGT1A1*6基因型患者的毒副作用风险相近7。

Mrs.cheng

顶上去，希望更多的 朋友看到。。。

cloudlb

资料整理得非常好，支持！感谢！

将来

好详细，顶一个。