Cell：对耐药性癌症进行激酶检查获益良多

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Cell：对耐药性癌症进行激酶检查获益良多
2012-04-19
每日科学（2012年4月12日）——在4月12日发表在Cell杂志上的一篇文章里，Chapel Hill北卡罗来大学的一个研究团队报告了其首次通过实验显示对蛋白激酶全部激活的方式，这使 药物抵抗性癌症的发生机制研究及对联合用药成功可能性的合理预测成为可能。

激酶是人体组织内表达的蛋白质，它们在细胞生长、特别是癌症发生中发挥关键作用。在目前已知的518种人类激酶中，大约有400种在癌组织中表达，但是它们在肿瘤中实际活化的量有多少却很难测量。在开发激酶抑制剂以对癌症进行治疗方面，进行了无数的努力，也开发出了一些重要的药物，如Herceptin®、Tykerb®、Gleevec®。然而，这类药物虽然可以带来临床疗效，但大多数癌症最后都会变得对其具有抵抗力。北卡大学的研究团队开发的实验方法，可以同时对60%~70%的激酶进行表达和活性的检测，这使研究者们可以了解癌症如何规避及酶抑制剂的治疗，并考虑如何联合用药以打破其抗药性。

本研究的首席研究者Gary Johnson博士说：“单一的激酶抑制剂在理论上是最有前途的，但是在实践工作中它们常常效果不佳，因为肿瘤组织内的激酶网络学会了如何逃避抑制剂的作用，从而导致了抗药性的迅速出现。我们对我们实验室进行的这项实验感到非常兴奋，因为它在对乳腺癌模型联合治疗的成功可能性的预测中中运作非常好。”Johnson是UNC医学院的“Kenan杰出教授”和药理学系主任，也是UNC Lineberger综合癌症中心成员。他与UNC乳腺癌中心医学主任Lisa Carey博士、UNC Lineberger主任Shelley Earp博士、外科肿瘤医师Keith Amos博士一起，利用这项技术进行了一些临床试验，来提供针对乳腺癌的个体化、实时调整的治疗方案。

Carey博士说：“作为一名肿瘤科医生，最让人感到灰心的事情就是患者的肿瘤对治疗产生了抵抗。能够在进行激酶抑制剂治疗前、治疗中和治疗后对肿瘤组织进行检测，以了解肿瘤中激酶特征的改变，并有机会对这些改变提供不同的抑制剂进行治疗，这让我们感到非常兴奋。”Carey博士也是UNC Lineberger的一员。此研究团队希望能够对治疗过程中肿瘤内发生的激酶进行追踪，并对激酶的“重新设定”进行定义，并利用这项新实验来确定如何合理联合用药来打破癌症获得抗药性的那些活动。这项研究已经申请到了专利。

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相关文献
Dynamic reprogramming of the kinome in response to targeted MEK inhibition in triple-negative breast cancer.
Cell 2012;1492:307-21

Duncan JS Whittle MC Nakamura K Abell AN Midland AA Zawistowski JS Johnson NL Granger DA Jordan NV Darr DB Usary J Kuan PF Smalley DM Major B He X Hoadley KA Zhou B Sharpless NE Perou CM Kim WY Gomez SM Chen X Jin J Frye SV Earp HS Graves LM Johnson GL

Department of Pharmacology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599, USA.

Abstract
Kinase inhibitors have limited success in cancer treatment because tumors circumvent their action. Using a quantitative proteomics approach, we assessed kinome activity in response to MEK inhibition in triple-negative breast cancer (TNBC) cells and genetically engineered mice (GEMMs). MEK inhibition caused acute ERK activity loss, resulting in rapid c-Myc degradation that induced expression and activation of several receptor tyrosine kinases (RTKs). RNAi knockdown of ERK or c-Myc mimicked RTK induction by MEK inhibitors, and prevention of proteasomal c-Myc degradation blocked kinome reprogramming. MEK inhibitor-induced RTK stimulation overcame MEK2 inhibition, but not MEK1 inhibition, reactivating ERK and producing drug resistance. The C3Tag GEMM for TNBC similarly induced RTKs in response to MEK inhibition. The inhibitor-induced RTK profile suggested a kinase inhibitor combination therapy that produced GEMM tumor apoptosis and regression where single agents were ineffective. This approach defines mechanisms of drug resistance, allowing rational design of combination therapies for cancer.

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