Nature：乳腺癌或可分为多达10种亚型

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Nature：乳腺癌或可分为多达10种亚型
2012-04-21
研究者发现，乳腺癌不是一种单一的疾病，而是可以分为10种不同的亚型。他们还识别了几种新的基因，可以确定癌症的侵袭性。

为了研究，小组成员检测了2000份肿瘤样本，样本来自最大规模的乳腺癌组织的的基因研究。他们发现，他们可以更加准确地预测患者的生存机会，而且这可以引导我们为每种癌症类型开发更加有效的药物。“英国癌症研究”协会的科学家完成的这项研究已经于周三发表在《Nature》上，但是其结果还不能对患者产生直接的影响。

Harpal Kumar博士（“英国癌症研究”的首席主管）说：“这是一个里程碑式的研究，因为它确实改变了我们思考乳腺癌的方式——它不再是一种单一的疾病，事实上它是10种完全不同的疾病。对每一位妇女，疾病的分类都取决于哪一个基因被表达了，而哪一个却没有。”由英国和加拿大的研究者完成的研究证明，细胞所有不同的癌变方式可以分为10种类别——分别命名为IntClust 1至10。

Kumar补充道：“这项研究能帮助我们做到的是，在未来为每一位乳腺癌患者提供更加准确、更加精确的诊断。这使我们能够确保，医生可以根据患者是否能从治疗中得益，真正地为合适的患者选择合适的靶向治疗，而不会让患者承受不必要治疗带来的副作用。这能使我们在未来几年内，在乳腺癌治疗上取得长足的进步。”

研究者的领导Carlos Caldas教授（charity的剑桥学术研究学会）说：“我们拥有了一种完全崭新的视角来看待乳腺癌。虽然这还不能立刻就改变在NHS治疗的患者的临床结局，但是，这能改变我们开展临床试验的方式，提供开发靶向药物的新途径。”他补充道，这可能会帮助科学家理解，为什么一些乳腺癌妇女比其他人有更好的预后，但是值得注意的是，我们还需要更深入的研究。“这是事实，是非常重要的一步。”他说。

他接着又说，科学家现在明白了肿瘤在分子层面是什么样的，他们最后也会弄清楚10种癌症亚型分别会对哪种药物做出最佳反应。“我们需要在实验室和患者中开展更多的研究，以便为每一种乳腺癌亚型确定最有效的治疗方案。”他说。

在10种乳腺癌分类中，生存期是截然不同的。第二、五类中，大约40%能有15年的生存期。而在第三、四类中，存活超过15年的患者大约有75%。这可以帮助医生更好地告知患者。但对于治疗来说，这儿却有一个坏消息。在这10类乳腺癌分类中，仅仅只有一类拥有相关的靶向治疗。这就是Herceptin（赫赛汀、贺癌平），它已经用于靶向治疗患者，但是其它分类的患者仍然在接收“标准”疗法，比如化疗和放疗。有希望的是，通过对10种乳腺癌的识别，研究者可以为每种癌症设计不同的药物，但这项工作还在进行当中。

Baroness Delyth Morgan（“乳腺癌运动”的首席主管）说：“能够根据每名患者的不同需要而量身定制治疗方案，可以说是临床医生的制胜法宝。这项大规模的研究使我们朝目标更进了一步。”在乳腺癌被分为10个亚型之前，临床医生在诊断时，往往依赖于肿瘤在显微镜下的外观，以及测试其阳性和阴性的“标志物”。那些有雌激素受体的肿瘤应该对激素疗法（比如tamoxifen，他莫昔芬）产生反应，而那些有Her2受体的则可以用Herceptin进行治疗。超过70%的乳腺癌会对激素疗法产生反应。但是对治疗的反应很大程度上是不同的。

卫生部长Andrew Lansley已经将这个领域的希望描述为“巨大无限的”。我们还有很长的路要走，因为现在，10种乳腺癌分类中仅仅只有一种拥有个体化的治疗法案。但是照现在的这样，乳腺癌病例如此之多，相关的研究正热火朝天地进行当中。“这将会改变我们看待乳腺癌的方式，这会在几年内对乳腺癌的诊治产生巨大的影响。我们认为，只是一个里程碑式的研究。”他说，charity会在它资助的临床试验中开始使用新的标准。

卫生部的发言人说：“我们一直在寻找新的方法来改善癌症患者的临床预后，这也是为什么我们投资了超过7亿5千万英镑，以确保癌症患者能尽早确诊，并享受到最新的治疗手段。我们盼望着看到这项进展中的工作在未来提供的成果。我们也会继续与“英国癌症研究”合作，寻找可能最佳的方法来改善乳腺癌患者的预后。”

现在在英国，乳腺癌是最常见的癌症。现在，十分之八的女性在患上乳腺癌之后，能够存活超过5年，而相比上世纪70年代，只有十分之五的女性能够做到。这项研究的成果要用于临床，至少还需要3年

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相关文献
The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers.
Nature 2012 Apr;:

Shah SP Roth A Goya R Oloumi A Ha G Zhao Y Turashvili G Ding J Tse K Haffari G Bashashati A Prentice LM Khattra J Burleigh A Yap D Bernard V McPherson A Shumansky K Crisan A Giuliany R Heravi-Moussavi A Rosner J Lai D Birol I Varhol R Tam A Dhalla N Zeng T Ma K Chan SK Griffith M Moradian A Cheng SW Morin GB Watson P Gelmon K Chia S Chin SF Curtis C Rueda OM Pharoah PD Damaraju S Mackey J Hoon K Harkins T Tadigotla V Sigaroudinia M Gascard P Tlsty T Costello JF Meyer IM Eaves CJ Wasserman WW Jones S Huntsman D Hirst M Caldas C Marra MA Aparicio S

1] Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 2B5, Canada [2] Molecular Oncology, British Columbia Cancer Research Centre, Vancouver, British Columbia V5Z 1L3, Canada.

Abstract
Primary triple-negative breast cancers (TNBCs), a tumour type defined by lack of oestrogen receptor, progesterone receptor and ERBB2 gene amplification, represent approximately 16% of all breast cancers. Here we show in 104 TNBC cases that at the time of diagnosis these cancers exhibit a wide and continuous spectrum of genomic evolution, with some having only a handful of coding somatic aberrations in a few pathways, whereas others contain hundreds of coding somatic mutations. High-throughput RNA sequencing (RNA-seq) revealed that only approximately 36% of mutations are expressed. Using deep re-sequencing measurements of allelic abundance for 2,414 somatic mutations, we determine for the first time-to our knowledge-in an epithelial tumour subtype, the relative abundance of clonal frequencies among cases representative of the population. We show that TNBCs vary widely in their clonal frequencies at the time of diagnosis, with the basal subtype of TNBC showing more variation than non-basal TNBC. Although p53 (also known as TP53), PIK3CA and PTEN somatic mutations seem to be clonally dominant compared to other genes, in some tumours their clonal frequencies are incompatible with founder status. Mutations in cytoskeletal, cell shape and motility proteins occurred at lower clonal frequencies, suggesting that they occurred later during tumour progression. Taken together, our results show that understanding the biology and therapeutic responses of patients with TNBC will require the determination of individual tumour clonal genotypes.

天运

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