drug-news】研究提出靶向性杀伤肿瘤新策略

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来源：《科学》
正如人的身体和心理会对诸如***、咖啡因及酒精之类的物质上瘾一样，人体的肿瘤也能够对某些确保它们持续生长和处于优势地位的基因上瘾。近期来自美国贝勒医学院和哈佛大学医学院的研究人员开发出了一种利用癌症上瘾机制靶向性杀伤肿瘤而不损害正常组织的新策略。这一研究成果在线发表在《科学》（Science）杂志上。

许多的癌症都是由于癌基因的过度表达驱动其形成的。这些癌基因显示出两面效应：一方面，它们推动细胞永生化及不受限制的生长；另一方面，这些癌基因的表达也会导致细胞产生附加的抗生长应激反应，而癌细胞必须克服这一矛盾冲突才能维持生存。

Myc基因

一个生成如此微妙平衡的经典癌基因范例就是c-myc基因。临床上，患者体内c-myc基因的过度激活与大多数侵袭性肿瘤类型密切相关，而20-40%的肿瘤也被证实存在激活的c-myc基因。

“在过去的30年里，科学家们试图通过攻击癌基因myc的途径来治疗癌症，然而我们却一直未获得疗效显著的药物。”文章的资深作者、贝勒医学院分子和人类遗传学以及生物化学和分子化学副教授Thomas Westbrook博士说：“现在我们或可利用癌基因施加给癌细胞的应激反应，检测可否通过此方法增强应激反应来杀伤肿瘤。”

“肿瘤细胞在有丝分裂时经历大量的应激反应，”Westbrook说。常规的化疗利用了这一点，然而因此也使得药物在杀伤分裂癌细胞的同时对大量正常细胞产生了毒害效应。专家们认为癌细胞中可能存在某些特别的程序使得它们在生长及分裂时能够应对这些应激反应。

“我们想要了解一个基本问题就是癌细胞和正常细胞中的这些应激反应存在哪些差别？”Westbrook说：“我们希望利用这一想法，看看是否能找到加剧这些应激反应的策略。”

SUMO激活酶

为了鉴别出参与应对这类应激反应的相关基因，Westbrook及他的同事、哈佛大学医学院的Stephen Elledge博士利用了一种特殊的RNA干扰筛选方法，通过破坏基因组中每种基因的功能来鉴别出癌细胞耐受myc癌基因产生的应激反应所必需的基因。

他们发现的其中一个核心生化过程就是SUMO化修饰(SUMOylation)，这一过程可分为三个步骤。Westbrook、Elledge及同事们证实在此过程的第一步，SUMO激活酶（SAE）是促使myc-驱动的肿瘤实现细胞分裂的必要条件。因此，抑制SAE有可能是一条治疗myc所致癌症的有效策略。

为了验证这一推测，研究人员在一种myc基因驱动的乳腺癌中关闭了表达SAE酶的基因。“我们发现肿瘤停止了生长，且许多最后都消失了，”Westbrook说。现在许多的小鼠仍然健康地存活着。而没有抑制这类酶表达的小鼠，肿瘤则持续生长最终导致了这些动物死亡。

研究人员还证实在非myc驱动的乳腺癌中抑制这种酶，则不会产生任何效应。同样在多种正常细胞中，研究人员也获得了相同的结果。这表明关闭SAE2仅会加剧癌细胞中的应激反应，而对正常细胞不产生影响，因而是一种避开传统化疗副效应靶向性杀伤肿瘤的理想策略。

对于癌症的特殊意义

研究人员表示这些研究发现对于一种特殊的侵袭性乳腺癌——三阴性乳腺癌(TNBC)具有特殊的意义。这类癌症通常就是由myc驱动形成，当前对于TNBC患者还没有有效的治疗方法。

“这或许为我们提供了一个理想的靶点，”Westbrook说。其治疗价值在于靶向SAE的药物将导致癌细胞不再耐受myc，且不会对正常细胞造成损害。此外，还有许多其他类型的癌症也是由myc导致，抑制该种酶或能在这些肿瘤中获得相同的效应。