HER2阳性乳腺癌辅助化疗仍无定论

gexiaom

治还是不治？在HER2阳性、淋巴结阴性、＜1cm的乳腺癌患者是否应接受辅助化疗的问题上，目前唯一能确定的就是“什么都尚不确定”。

德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心近期发表的一项研究显示，未接受辅助化疗或曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的淋巴结阴性、非转移性、HER2阳性的T1a(0.1~0.5 cm)或T1b(0.5~1.0 cm)乳腺癌患者，无复发生存率和无远处复发生存率均比激素受体阳性患者更差。这一差异在35岁以下患者中尤其明显，并且也存在于相似分期的三阴乳腺癌患者中。作者总结认为，单纯根据肿瘤分期决定全身性治疗方案“似乎将导致不良预后”，建议对于淋巴结阴性的小乳腺癌患者综合考虑肿瘤侵袭性生物学亚型和诊断时年龄等因素以制订个体化治疗方案(Clin. Breast Cancer. 2011 July 15 [doi: 10.1016/j.clbc.2011.05.002])。

这项回顾性单中心研究进一步映证了既往积累的大量证据，即年轻的侵袭性肿瘤亚型患者如果不接受辅助化疗或曲妥珠单抗治疗，其预后将更差。不过，作者并不建议对这类患者一概给予上述治疗，认为该研究结果的启示在于：应当对生物学侵袭性的小乳腺癌患者开展前瞻性研究以明确治疗获益，并且在决定治疗手段时应考虑到患者年龄和肿瘤亚型。

部分患者不治疗更好

除了治疗的绝对收益尚有待明确外，研究者还试图了解不行辅助治疗的风险。

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的一项观察性队列研究显示，早期HER2阳性T1aN0M0乳腺癌患者不接受辅助治疗是安全的，原因是在这一患者亚组中观察到的远处复发率很低。而T1aN0M0乳腺癌患者的远处复发率较高，提示辅助全身性治疗可能对这类患者较为适用。

首席研究者、凯撒医疗集团的Louis Fehrenbacher博士报告，这项研究评估了237例HER2阳性T1a(116例)或T1b(121例)乳腺癌患者的预后，所有受试者均为淋巴结阴性且无转移，接受辅助化疗或曲妥珠单抗治疗的患者分别占25%和8%。中位随访5.8年结果显示，T1a患者和T1b患者的远处复发率分别为0.9%和5.8%。研究者选择了远处无复发生存率作为主要终点，而非更常用的无病生存率，原因是研究者不愿纳入非乳腺癌的恶性肿瘤、对侧乳腺癌或全因死亡，“这些因素对于决定是否给予强化化疗并不重要”。

0.1~0.9 cm 肿瘤的远处复发率为0~5.8%，而1.0 cm以上肿瘤的远处复发率达10.7%。具体而言，所有受试者的5年远处无复发生存率为96.5%，T1a患者和T1b患者分别为99.1%和94.0%。辅助化疗或曲妥珠单抗治疗似乎对预后影响不大，但研究者承认59%的受试者为雌激素受体阳性，这可能给结果带来偏倚。

M.D. Anderson癌症中心的乳腺肿瘤内科教授Lajos Pusztai博士同意Fehrenbacher博士的观点，即对于T1a肿瘤不必给予化疗或曲妥珠单抗治疗，因为既往多项研究也提示极小的HER2阳性乳腺癌的复发风险很低。他还提醒，HER2尚未被ASCO生物标志物评审委员会认可作为重要的预后指标，而是被看做曲妥珠单抗治疗的预测因素。

须警惕心脏毒性

近期发表的一篇综述探讨了对于T1aN0M0或T1bN0M0的HER2阳性乳腺癌患者，根据现有证据能否确定治疗阈值。第一作者、爱尔兰Waterford地区医院的Catherine M. Kelly博士写道：“如果对所有的HER2阳性小乳腺癌患者均给予以曲妥珠单抗为基础的治疗，几乎必然会给部分患者带来心脏毒性而无预防复发的收益；而如果均不给予辅助治疗，又会带来一些本可以避免的复发。不幸的是，我们尚无有效手段准确判断曲妥珠单抗治疗的风险与收益。”由于缺少评估手段，目前最好的做法就是利用现有的评估工具估测风险并与患者商讨。如果以曲妥珠单抗为基础的治疗是选项之一，作者强调应采用心脏毒性最小的方案(Ann. Oncol. 2011 Mar. 15 [doi:10.1093/annonc/mdq786])。

鉴于缺乏随机对照试验证明或驳斥曲妥珠单抗辅助治疗的收益，作者呼吁开发针对HER2阳性乳腺癌的分子水平预后预测因子，以优化风险/收益评估。开发能更精确地预测合并疾病或心血管死亡风险的预测因子尤为重要。

缺乏1级证据

M.D. Anderson癌症中心乳腺肿瘤内科主任Gabriel Hortobágyi博士指出，辅助化疗在早期HER2乳腺癌治疗中的地位不明确，在很大程度上与来自大规模前瞻性试验的1级证据十分缺乏有关。“当务之急是开展若干项大规模试验，前瞻性招募患者，在大型实验室集中检查HER2状态，并随访足够长的时间，以确定这类患者的真实预后。”出于这一考虑，西南肿瘤组乳腺癌委员会正试图开展一项试验，在HER2阳性T1a和T1b乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗单药治疗和联用拉帕替尼的疗效，以确定靶向化疗对于这类患者是否已足够有效。此外，Dana Farber癌症研究所正在开展一项单组试验，旨在观察紫杉醇+曲妥珠单抗治疗HER2阳性小乳腺癌的疗效，目前该试验已完成受试者招募。“这两项试验将为我们提供前瞻性数据，从而显著改进我们对这类患者的预后评估水平。”