溃疡药可治肺癌（老药新用）

温暖的窝

8月17日，《科学转化医学》杂志在线发布的一项最新研究显示，溃疡药西咪替丁能抑制肺癌的肿瘤细胞生长。美国斯坦福大学医学院的研究者利用计算机把药物与治疗作用进行交叉配对后发现，西咪替丁对30%—40%肺癌具有治疗作用。

puyuhao

期待临床数据，有用过的朋友可以说一下。

ayi2011

这药有副作用吗？

stewart

http://baike.baidu.com/view/151528.htm  百度百科
治疗癌症
　　杨健等用西咪替丁口服0.2～0.3克，每日两次或1次，治疗观察证明，该药 　　对胃癌、肺转移癌等晚期癌症及肝癌、黑色素瘤、血液癌、卵巢癌有抑制生长、 　　延缓转移、改善症状等作用。这是因为西咪替丁能消除组织胺的免疫抑制作用， 　　还可增强带癌动物抗体的合成能力。无论在鼠和人类，西咪替丁均显示有显著的 　　抗癌作用。

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来自斯坦福大学医学院的一个研究小组接连发表两篇文章，通过生物信息学研究方法，发现了旧药的新功效，这不仅提出了药物的新用途，而且提示了生物信息学在药效研究方面的作用。这两篇文章发表在《Science-Translational  Medicine》杂志上。



2010年，美国科学促进会（AAAS）创办了新周刊：《Science-Translational  Medicine》，由美国国立卫生研究院（NIH）前任院长伊莱亚斯·瑞尔霍尼出任期刊的首席科学顾问，周刊主要关注加速将我们在生物机制研究领域的惊人进展转化为预防和治疗人类疾病的新方法。



EurekAlert报道，  据估计上市一种单一的新药平均需要花15年的时间和8亿美元的费用。改变已经批准的药物的用途常常意味着研发者可以绕过FDA和其它监管机构要求的严格的安全性测试，从而缩短一种新药从实验室到医生诊所的时间并降低有关的成本。   



过去，发现药物的新用途常常是在意外情况下发生的；例如，人们发现治疗胸痛的药物米诺地尔的一个副作用是毛发的过度生长，如今该药主要以落健的品牌用于促进头发的生长。  伟哥也有着类似的故事，这种药的研发原先是为了治疗高血压和胸痛。   



来自斯坦福大学的Atul  Butte研究组在最新研究中提出，用于治疗溃疡和癫痫发作的药物可被赋予新的用途：治疗肺癌和炎性肠病。这是研究人员通过可公开获得的分子学数据的计算方法发现的。



在这一研究中，Butte及其同事基于异性相吸的理念研发了一种将某种药与某种特殊疾病进行匹配的方法。  研究人员假设，通过确定某一特别药物会使某些基因被启动而某些基因被关闭，以及知道这种情况恰好是近似于某种疾病中所发生的相反情况，那么这种特别的药物或许可以帮助治疗该疾病。  该研究小组给比较过的每一对可能的药物和疾病（共有100种疾病和164种药物）的基因特征发展出了一种类似的评分。  其结果从  +1（与有关特征完全相关）至  -1（与有关特征正好相反）。  某种药物的一个类似  -1的评分预计可有效地治疗一种疾病。  研究人员接下来在实验室中检验了少许这样的疾病/药物的预测。



西咪替丁（一种预计可抗肺癌的治疗溃疡的药物）可在小鼠体内抑制肿瘤细胞；而抗癫痫药托吡酯（预计可改善炎性肠病的病情）则可在该炎性肠病的大鼠模型中减少结肠组织的损伤。   



这些结果提示，这两种药物可被赋予新的用途来治疗肺癌和炎性肠病--这些疾病都需要有更好的疗法。   



然而，Butte及其同事也强调说，病人自己用原先治疗其它疾病的药物来自我治疗任何疾病都是错误的。这些数据仍然是初步的，人们还需要进行临床试验来证实这些被赋予新用途的药物在人体内的功效。

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西咪替丁临床应用

　　2.1 抑制肿瘤生长 自1979年Armitage和Sidner et al［6］首先报道肺癌患者因其他原因服用西咪替丁有2例癌肿获部分缓解以来，陆续有Thermer，Flodgren,

　　morton以及smith et al［7］作者报道西咪替丁具抗肿瘤作用.最近，Straucher等发现2例胃淋巴瘤患者在服用西咪替丁后肿瘤病灶消失.这些说明西咪替丁对肿瘤的生长具有抑制作用.

　　2.2 增强肿瘤患者的免疫功能 由于发现肿瘤局部组织液和循环血中组胺浓度升高，从而影响机体局部和全身免疫功能. Adams et al［8］在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1 wk，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67%，对照组仅为 24%(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关. 因此，Adams等的研究表明，西咪替丁至少可提高肿瘤局部的免疫功能。

　　

　　3 在肿瘤辅助治疗中的应用

　　西咪替丁在治疗临床上可作为综合治疗的措施之一.外科手术是治疗大多数恶性肿瘤的重要手段，然而手术是导致肿瘤动脉性种植转移的一个原因，且手术创伤可抑制机体的免疫功能.因此，于手术同时应用西咪替丁阻断循环血中的组胺，从而提高机体的免疫功能，对防止术后肿瘤转移及复发均具有一定的临床意义.此外，作为肿瘤化疗的辅助用药或作为复发性肿瘤术后的长程治疗，西咪替丁对改善患者的生存情况也有积极作用［9］.

　　Svendsen et al［3］对148例结直肠癌治愈性手术患者随机使用西咪替丁(400 mg/d)

　　或安慰剂，经40个月随访发现，两组之间生存率无明显差别；但其中Dukes c级手术患者中，西咪替丁组生存率较对照组高29%(P=0.11).西咪替丁这种作用可能与其提高机体免疫功能有关.已知多数晚期肿瘤患者的免疫功能受抑制，组胺可能是其重要机制之一，而H2RA则可改善晚期癌肿患者的免疫功能和生存期.

　　adams et al［8］对结肠癌患者术前口服西咪替丁1 wk，术后平均随访30 mo，发现西咪替丁组(148例)3 a生存率为93%，而对照组(20例)为59%；同样，Tonnesen et

　　al［10］也报道服用西咪替丁组进展期胃癌患者平均生存期为450 d，而安慰剂组则平均存活316 d，这些均表明西咪替丁可改善晚期肿瘤患者的生存期.

　　此外，Vechia et al［11］对563例胃癌患者及1501例非癌患者的回顾性调查发现，服用西咪替丁5 a者胃癌相对危险度为1.5，而10 a以上服用胃癌发生的危险系数为0.2，提示长期服用西咪替丁可降低胃癌发生的危险系数.同样，最近Johnson et

　　al［12］的研究也证实了长程服用西咪替丁的安全性.

　　有报道西咪替丁与化疗联合使用，可纠正化疗或放疗时造成的免疫功能紊乱，从而增加治疗效果. Links et al［13］对38例转移性结肠癌患者进行了随机临床研究，观察西咪替丁400 mg 2次/d口服联合5-氟尿嘧啶化疗组与单独5-氟尿嘧啶化疗组患者对CEA的反应，结果表明两组差异显著，加服西咪替丁组CEA反应率有明显提高(36% vs 0%). 因此，研究表明西咪替丁能增加接受化疗的肿瘤患者对CEA的反应活性，以至提高疗效.

　　总之，越来越多的基础研究及临床资料表明，西咪替丁作为一种老药新用，具有抗消化道肿瘤以及肿瘤辅助治疗的作用.其副作用小，长程应用安全，易取得较明显疗效等优点，将在消化道肿瘤的综合治疗中发挥积极作用.

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西咪替丁抗肿瘤机制研究进展
马丽娟，王卓，胡晋红
        （第二军医大学  长海医院药学部 上海   200433）

摘要：本文以西咪替丁抗肿瘤机制为题，从四个方面展开论述。西咪替丁的免疫调节作用，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值；抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平；抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用；西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化，并促进其凋亡，通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤。
关键字：西咪替丁   免疫调节  抑制

西咪替丁又名甲氰咪胍 ,泰胃美,为高效选择性的H2受体阻断剂,能够抑制组胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌,从而达到抗酸的作用。临床上主要用它治疗胃、十二指肠溃疡及上消化道出血等症.近年来,随着药理学研究的不断进展和临床应用的增多,发现具有许多不同于其他H2受体拮抗剂的新作用。例如：基础和临床研究均表明西咪替丁具有防治多种恶性肿瘤转移和提高患者生存率的作用[1]。；西咪替丁可影响多种抗肿瘤药物的药代动力学过程，使某些抗瘤药物峰浓度增加和药时曲线下面积增加[2]等。现将其抗肿瘤机制作一综述。
一、免疫调节作用
    西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切机制尚不完全明了，有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用。
现已证实．组胺是参与免疫反应最重要的化学递质之一．对细胞免疫有抑制性调节作用．而组胺抑制白细胞介素2的产生是通过淋巴细胞表面的H2 受体而发挥作用的。在癌形成过程中，宿主免疫功能障碍，常伴有抑制性T（Ts）细胞等的异常，如自身玫瑰花结形成细胞水平降低．混合淋巴细胞反应减弱，自然杀伤细胞(NKC)活性低下及淋巴细胞增殖力下降。带癌机体在癌症影响下，可导致血中组胺升高；同时癌肿聚积部位的碱性细胞也释放大量组胺，从而影响T细胞的功能，造成免疫抑制。而西咪替丁（CMD）作用于T 细胞上的H2受体．抑制细胞的活性，消除组胺的抑制作用。CMD能增加抗体合成，调整T1细胞／TH细胞(辅助性T细胞)的比值，具有抗炎和重建细胞免疫作用，并加速网状巨噬细胞系统清除抗原的速度．减少抗原过剩型免疫复合物的形成及减轻免疫复合物沉积在组织上的致病作用，从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性。Adams 等学者在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1周后，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67％ ，对照组仅为24％(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关．因此，Adams等的研究表明，西咪替丁可提高肿瘤局部的免疫功能。
由于西咪替丁的免疫调节潜能，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值[3]，已经成功用来修复结直肠癌等多种恶性肿瘤、低丙种球蛋白血症、多形红斑、银屑病及艾滋病相关综合征患者的免疫功能[4] 。
二、抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用
    近年肿瘤研究领域的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成在肿瘤发展中的重要地位和抗血管生成治疗肿瘤的意义[5]。新生血管生成是肿瘤生长的关键，且与肿瘤的转移密切相关[6]。因此，阻止血管生成可能会成为抑制肿瘤生长的新的策略[7]。血管形成过程复杂，受到血管形成因子和抑制因子的调节。VEGF是一种与血管生成及功能密切相关的细胞因子[8]。大多数肿瘤细胞均可产生VEGF,VEGF在胃肠道肿瘤患者组织中有高度表达，与肿瘤的浸润和转移有关[8-10]，抑制VEGF的活性能明显抑制实验性肿瘤的生长和转移的发生[11]。近年研究表明西咪替丁抑制肿瘤相关的血管生成，起到间接抗肿瘤作用。Tomita等[12]建立鼠结肠腺癌裸鼠移植瘤模型，喂饲西咪替丁4周，结果西咪替丁显著抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平，显著减少肿瘤组织的肿瘤血管（MVD），增加组织坏死。吴瑾等[13]研究了西咪替丁对人肠癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，造模后治疗组每天皮下注射西咪替丁，瘤体小于对照组，到7周时，两者的差异更为明显，7周后实验结束，西咪替丁抑瘤率达77%，上述资料表明西咪替丁对肿瘤的发生、发展确实起抑制作用，这对今后的临床应用提供了客观依据。
三、抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤的作用
目前，有研究报道，西咪替丁可以通过抑制内皮细胞上E-选择素的表达来阻止癌细胞的转移，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用[14]，并且已证实该过程主要是通过西咪替丁抑制血管内皮细胞表达E-选择素，从而抑制了肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附而发挥作用的[15]。西咪替丁抗肿瘤作用的机理经典地被认为与免疫功能增强有关，但影响免疫功能的因素很多。我国学者研究指出：西咪替丁的免疫激活作用是通过增强肿瘤细胞表面的黏附分子表达，即我们发现的E-选择素，进而刺激淋巴细胞增殖并使杀伤性T淋巴细胞的活性提高，产生对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到抗肿瘤的目的。日本学者通过细胞和动物模型实验[14]证实西咪替丁抑制肿瘤细胞转移的作用可能是通过下调内皮细胞E-selectin （CD62E）表达，从而阻止肿瘤细胞与内皮细胞黏附而实现的。近期另一位日本学者在临床研究[15]中也进一步验证了这种可能：在胃癌和结肠癌患者中观察到患者血浆中的E-selectin在应用西咪替丁后发生了明显的下降，认为E-selectin是肿瘤血路转移的重要因子，西咪替丁抑制肿瘤转移的作用很可能通过E-selectin起作用[16]。
四、通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤
    Rajendra et al[17]研究表明，西咪替丁可直接抑制结、直肠癌细胞CaCo-2的增殖并促进其凋亡。凋亡是不同于坏死的一种细胞死亡方式，细胞凋亡在肿瘤的发生和生长过程中具有重要作用.西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化．西咪替丁作用细胞48 h后，G0／G1期细胞增加，s期和G2／M期细胞减少．细胞阻滞于G0／G1期而使细胞周期进程受阻，影响细胞有丝分裂，从而抑制细胞生长．推测西咪替丁可能通过诱导凋亡，影响细胞周期进程来抑制细胞增殖。
Bcl一2和Bax是调控细胞凋亡的一对基因，Bax是编码Bcl一2相关蛋白X的基因，Bax蛋白与Bcl一2蛋白大约有21％的同源性，具有对抗Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡的作用．目前，关于西咪替丁促凋亡机制的研究较少．姜成钢等[18]从西咪替丁对细胞凋亡相关基因Bcl一2和Bax的调控角度探讨了其作用机制．结果发现，西咪替丁可下调Bcl-2蛋白表达，同时上调Bax蛋白表达．表明西咪替丁可能通过下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达以诱导胃癌细胞凋亡．该结果为临床应用西咪替丁治疗胃癌提供了实验和理论依据.M．Fukuda等研究发现西咪替丁可能通过抑制HSG细胞的生长来对抗恶性的唾液腺肿瘤。

总之，西咪替丁在临床上呼吸系统疾病、皮肤病、消化系统疾病等都有着广泛应用，且长期应用并不会增加某些肿瘤乳腺癌的发病风险[19]，有着广泛的应用前景。也有学者认为，西咪替丁的抗肿瘤作用有限，适用范围在眼下仅局限于结肠癌、肾细胞癌等方面，并且是作为辅助治疗药物之一，但它对开辟肿瘤防治新疗法具有重要的指导意义。同时也不应该盲目地对其评价过高以致滥用[20],因此在探讨CMD临床抗肿瘤作用的过程中,应严格掌握剂量和疗程.