FDA撤销Avastin联合紫杉醇化疗一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的适应症

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Avastin治疗MBC的第一个III期临床研究在2005年得到阴性结果，Avastin+Xeloda方案没有生存优势，发表于2005年JCO。E2100研究，却发现Avvastin+Paclitexal一线治疗MBC较P单药延长PFS一倍（NEJM 2007 357： 2666）。之后两项III期临床研究，AVADO（Cancer Res,2009）和Ribbon-1（JCO 2009），一线治疗MBC，均证实延长PFS，但却未能证实延长OS。
基于这些研究结果，ODAC建议并获得FDA同意，取消了Avastin治疗MBC的适应症。另外一个多靶点的Anti-VEGF药物，Sunitinib，也被证实无论一线还是二线与化疗联合治疗MBC，都无优势。
有多个原因导致阴性结果。其中之一是这些药物早期有效，但是停药后在体内产生了利于肿瘤生长的环境，即所谓的血管增生反弹效应。有两个基础研究发现上述情况，结果发表于PNAS（2007）和Cancer cell（2009）。但是这一现象还没有在临床上得到证实。另外一个可能原因是缺乏选择性。研制之初，曾希望康血管生成药物是适用于所有患者和所有肿瘤的万能药物，但实际情况并不是这样，也只是对一部分患者有效，可能是药代学和药动学因素有关。
怎样来选择可能有效的患者？首先是观察，包括患者和临床研究中药物反应情况。已延长中位生存时间25%为标准，比较有效率达到100%，50%，25%的患者人群，发现随着有效患者比例的下降，该临床研究成功的几率随之下降。FDA药物研究与评估中心主任Janet Woodcock女士建议Genetech公司继续研究哪些患者对该药更加敏感，该公司已经开始以E2100试验为基础进行生物指标的研究。
寻找治疗方案的优势人群对于乳腺癌研究来讲并不是新的概念。虽然Avastin并不是像Herceptin等药物一样具有非常明确的靶点，并且适合所有肿瘤内被认为倾向于归类于传统化疗药物，但是认为该药对肿瘤类型，患者和治疗阶段没有选择性是幼稚的想法。
目前，已有多个研究发现该药的疗效预测因子。例如SNP（Single-nucleotide polymorphisms）于OS和高血压有关。该课题组还探索了血清或血浆中的细胞因子，生长因子水平，肿瘤生长基因表达水平与疗效的关系。高血压本身也是一个预后预测因素。这些努力还在继续，但是很多研究是回顾性的，有些还没有设置对照组。这些结果本身野反应了药物的复杂性。（题外话：这些研究付出的人力物力财力非常大，时间很长，最后也可能得到阴性结果，这一切都没有意义吗？所以想想自己，也不要怨天尤人，怀疑自己所做的事情没有意义，只要坚持下去就是有意义的。不要为放弃找借口。）
有一系列的问题需要回答。怎样解释预后的不一致性？是药物，肿瘤组织，患者本身的生物学特点决定吗？能否找到毫无疑问会获益的患者亚组？
在这一领域的研究中，研究方法很重要。REMARK 指引提出了预后因素和预测因素临床研究的设计原则，包括：1. 可靠性，可重复性，阈值选择，代表性；2. 组织的选择和来源要避免偏倚；3. 统一的临床研究指标；4. 样本量和阳性事件数量；5. 严格统计；6. 这些指标必须是临床相关的，危险比必须能够清晰的指导那些患者需要治疗，那些患者可以避免治疗。
Rugo 报告了一项II期临床结果，探索新的抗血管生成药物Axitinib。亮点在于研究设计节省了人力物力。主要发现是该药主要在既往接受过化疗的患者中有效。值得注意的是，E2100研究中接受过紫杉醇辅助化疗的患者对Avastin有对大疗效。

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FDA正式撤销罗氏制药安维汀的乳腺癌治疗许可

美国食物药品管理局在11月18日宣布撤销贝伐珠单抗治疗乳腺癌的批准，因为该药尚未被证实其安全性及针对乳腺癌的有效性。

“这是一个艰难的决定”，FDA委员MargaretHamburg博士在一个新闻发布会上说，“FDA意识到患者及其家属应对进展期乳腺癌的难处，也意识到目前亟待一个更为有效的治疗方案。但患者必须对他们所服用的药物的安全性及有效性有足够的信心。”

“通过回顾分析现有的研究，我们清楚认识到，服用阿瓦斯汀治疗进展期乳腺癌的妇女要接受可能危及生命的治疗副作用，而在肿瘤生长延迟方面却欠缺证据表明阿瓦斯汀可以提供治疗获益。同时，目前也没有任何证据表明服用阿瓦斯汀可以延长生存期或改善生活质量。”

贝伐珠单抗相关的副作用风险包括：严重高血压、出血及溶血、诱发心绞痛或心力衰竭、鼻、胃肠道等部位穿孔。FDA表明，目前，贝伐珠单抗仍然批准用于治疗某些结肠、肺、肾脏及脑部的肿瘤。

详情参阅：FDA Commissioner Removes Breast Cancer Indication from Avastin Label

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罗氏未放弃阿瓦斯丁治乳腺癌
2011年11月29日
    阿瓦斯丁被取消用于治疗乳腺癌的临床适应症。FDA做这一决定也很艰难。因为罗氏不认为这一药对这些病人无效、尽管无法延长患者生命，但对患者延缓病情进程，尤其对部分患者个案而言，似乎是有效果和帮助的。但FDA并不看某些个案，它只看主要临床终点观察指标是否达到，看统计学上是否有明显的差异或临床效益。在FDA听证会上，有患者非常激动或动情地要求FDA不要取消这一适应症，但身为医生和女性的FDA局长Hamburg博士说，她也十分同情患者，但在新药审批上，一切都是基于严格的审批依据，现在阿瓦斯丁没有能满足这些审批要求，我们只能让它去除不该有的适应症。阿瓦斯丁其他适应症仍然有效。用于乳腺癌治疗，只能依照医生的判断，做标签外用途使用。好在部分保险公司和美国政府的联邦医疗保险计划没打算取消患者报销阿瓦斯丁的政策。每年的治疗费用，光是阿瓦斯丁就需要耗资10万美元。

罗氏对FDA的决定非常失望，但并不就此罢休，心甘情愿地丢失每年10亿美元的乳腺癌用药市场。罗氏已着手进行新的临床三期试验，主要看阿瓦斯丁与paclitaxel联合使用的临床效果如何？怎样利用生物标记物来判断什么患者能从阿瓦斯丁的联合用药中取得最佳治疗效果。FDA对此表示欢迎。FDA局长说她将期待与罗氏共同配合，寻找更好的临床用药方案。

FDA曾经通过快速审批通道批准了39种新药，阿瓦斯丁用于乳腺癌也是其中一种。目前该药是少数几个品种，因为缺乏足够临床数据支持，被撤离已经获准的临床适应症。这在过去很少见。也许是FDA的某种姿态。FDA在审批新药历来是重证据，铁面无私，把关很严。不会让无毒无效的药上市销售。这次拿下阿瓦斯丁乳腺癌适应症也步含糊。如果罗氏能拿出新的证据，FDA也会重新审理和批准，不存在是否失去面子的问题。美国总统或其他部长，从来不会过问或介入企业新药的研发审批，也不会给企业提词，撑腰或说清。审批新药，那是FDA的事，其他部门无权干涉。即使有的美国议员会有抱怨，会要求调档查看某些记录，对FDA施加压力，但FDA在药政管理上的地位是很强势的，一般企业都得遵命服从。即使有人不同意FDA的某些决定，但总体讲，对FDA的严谨审查还是比较满意和放心的。