【整理】关于靶向耐药，方便自己和大家查阅！

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1 耐药性的产生

      NSCLC的中位疾病进展时间约12个月，但是有部分患者的疾病进展时间可长达2～3年。另一方面，部分NSCLC患者在初始治疗时对厄罗替尼或吉非替尼反应较好，但随着治疗时间的延长，可出现获得性耐药（平均6-7个月，最快2-3月，最长2-3年）。获得性耐药的发生可能与EGFR的选择性二次突变有关（最常见的突变型为EGFRT790M型，其次是MET基因的扩增性突变），二次突变发生后，EGFR的信号通路可在厄罗替尼或吉非替尼存在的情况下持续激活并使得MET原癌基因得到扩增。另外有30%～50%获得性耐药的发生是与其他的机制相关的。

2 耐药后的方案

      对第一代EGFR-TKIs存在获得性耐药的NSCLC患者并没有标准的治疗方案，一切都是在摸索，只能因人而异的试探性治疗，综合下来大致有：化疗，其他靶向药物治疗，化疗联合靶向治疗，生物免疫治疗，支持治疗等。下面列出一些大家讨论比较多的方案：

2.1 化疗方案

• 一线化疗方案

      如果是一线用的TKI，那么可以选择一线化疗方案GP（吉西他滨+铂类）、TP（多西紫杉醇+铂类，紫杉醇+铂类）、NP（长春瑞滨+铂类）。

• 二线化疗方案

     
      如果以前用过一线方案，还可以选择二线的DTX+DDP或是力比泰

• 其他化疗方案

      如果之前接受过化疗，则可选择未使用过的化疗方案，但尽量选择副作用较小的方案。

• 力比泰 + 其他化疗药物

      力比泰副作用比较小，药物使用效果比较好的化疗药，虽然很多病友在易瑞沙耐药之后用力比泰仍然没有好转，但是力比泰的三靶点作用机理与常规化疗药物不同，所以之前有一些比较权威的医生会在易瑞沙耐药后建议病人尝试力比泰。如果化疗有效后，再重新服用易瑞沙，还有可能有效。
      力比泰联合泰索帝或者其它化疗药物，如果能有效控制病情了，有机会重新用回易瑞沙。但一线或者二线直接用力比泰的效果是比较好的，耐药后用力比泰预后不是很好，但作为耐药后有限的选择之一，是一个需要关注的方案。奇迹网也有病友反映耐药后用力比泰病情控制。

2.2 靶向方案

• 化疗 + 靶向

      有研究表明，对厄罗替尼或吉非替尼出现获得性耐药的患者，在使用化疗联合厄罗替尼或吉非替尼持续治疗后仍可获益。

• 易瑞沙 + 反应停

      在母亲易瑞沙耐药之后曾去咨询胸科医院的韩医生，他建议是继续服用易瑞沙结合反应停，我后来没有尝试，因为我觉得这个方案可能遏制不住母亲病情的进展，但我认识的病友里有一位年长的阿姨在3、4月份耐药后就一直这个方案，现在情况还比较稳定，而且据我所知也有一些其他医院的医生做过这样的方案建议。

• 特罗凯（厄洛替尼）

      易瑞沙耐药以后换用特洛凯的患者还比较少，有效的病例也比较少。主要原因还是在于费用比较高，或者已经来不及了，用了以后还没等有效患者就已经过世。不过，目前确实有患者，耐药后用特罗凯稳定了几个月。另外，特洛凯的反应没有易瑞沙那么快的，易瑞沙快的话三五天就有明显感觉，但特洛凯一般需要一个月左右才能看到效果，所以需要早用。
      另外，有患者在易瑞沙耐药后，通过化疗争取时间，然后转用特罗凯，争取了三个月的有效期。

• 阿瓦斯丁（贝伐单抗） + 特罗凯（厄洛替尼）

      贝伐单抗 + 厄洛替尼治疗复发性非小细胞性肺癌（NSCLC）的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，入选标准的是Ⅲ/Ⅳ期，病理是非鳞状细胞癌，既往曾经接受过≧1周期化疗，用药方案：厄洛替尼150 mg/d + 贝伐单抗15 mg/kg，1/3w，主要观察A+T的疗效和耐受性。最常见的毒副作用是中度皮疹、腹泻和蛋白尿。初步结果显示两者无药代动力学相互作用。对40例患者的初步分析显示中位生存期为12.6个月，中位DFS时间为6.2个月，1年生存率估计为54%。

• 爱必妥（西妥昔单抗）

      该药是作用于表皮生长因子EGF，而达到减少血管表皮生长因子VEGF的生长，这一点与易瑞沙二代ZD6474的药理有相似之处，不知道是不是因为这个原因使它被医生作为易瑞沙耐药后的推荐。

• 凡德他尼(ZactimaTM/ZD6474)

      可以同时靶向血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF），靶向VEGF是已经获得证明的可以缩小肿瘤细胞的机制。这两种受体的来源不同，并且结构也不相似，因此同时靶向这两种受体的药物是罕见的。这种双重活性可以在非小细胞肺癌中协同作用，这两种受体在非小细胞肺癌中扮演着重要角色。该药还有阻断RET 受体的作用，RET 受体在甲状腺癌的生长中其着重要作用。
      目前处于三期临床试验阶段，值得去期待。目前国内只有在个别医院进行试验组，国内买不到，但已有病友在美国购买到。

• 多吉美（索拉非尼）

      该药是治疗肾癌的药物，但用于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验已经在2006年展开。索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

• 索坦(舒尼替尼)

      舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。
一项Ⅱ期试验显示，对化疗无效的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，舒尼替尼单药治疗能缩小肿瘤或阻止肿瘤生长，提示其有望在肺癌治疗中占一席之地。既往接受过治疗的患者接受舒尼替尼连续给药方案治疗时，安全性可接受。同时有初步的有效性证据：1例PR,中位PFS 12.1周。

2.3 其他方案

• DCA（二氯乙酸盐）

      二氯乙酸盐是最无奈的选择，最早在年初的科学家报上报道了便宜的二氯乙酸盐在癌症治疗上的新发现，但后来就没有信息跟进了，很多病友也都咨询了各自的主治医生，确实没有临床数据能证明，但按照理论研究的成果，如果真的能有效，又是可能达到预期效果的。我们是一群输得起的人，我们也是最让人辛酸的群体，最后很多病友尝试了二氯乙酸盐，目前仍在观察中。
      另外，有病友在特罗凯耐药后，使用DCA控制脑转移，效果不错！

• 他莫昔芬(三苯氧胺)

      医生说易瑞沙耐药后可以去了解一下他莫昔芬与易瑞沙联合使用，可能使易瑞沙重新有效。三苯氧胺是用于防止乳腺癌复发的药物，阿斯利康公司也有此类药品——瑞宁德，但为何可用于肺癌尚且不知，医生建议如果需要进一步了解，需要资讯乳腺癌方面的医生。

• 恩度

      已经有不少病友使用过恩度，包括在易瑞沙耐药之后使用的，但是反映不是很好，主要是因为疗效与宣传的落差比较大，并且心脏副作用很大，同时价格也比较昂贵。

• 某加拿大医生的建议

      利巴韦林 + 二甲双胍，不能与TM（万珂）同用，但可与DCA同用。
      高剂量他莫昔芬，可与TM（万珂）和DCA同用，需做心电图和B超监控心率和血栓。

• 异基因造血干细胞移植

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3 处于临床试验阶段的方案

• 来那替尼(HKI-272)

      HKI-272是EGFR、HER2及HER3的不可逆抑制剂。体外实验证明HKI-272可抑制对厄罗替尼及吉非替尼产生获得性耐药的H1975细胞株的生长。在体内试验中，HKI-272可使表达L858型EGFR的转基因鼠的肿瘤退缩。
一项临床一期研究表明，HKI-272的最大耐受剂量为320 mg，腹泻是主要的毒副反应及剂量限制性毒性反应。相较于第一代EGFR-TKIs，皮疹并不常见。在入组的12例NSCLC患者，其中5例患者在使用厄罗替尼或吉非替尼进展后，给予HKI-272后疾病稳定了24周。

• Crizotinib

      由美国辉瑞公司研发的新靶向药物crizotinib是一个独特的ALK激酶抑制剂，在携带重组ALK基因的非小细胞肺癌病人中，crizotinib治疗反应率达到90%,但目前只在在约3%到5%的病人中发现ALK基因重组，国外才进入3期临床，目前国内尚无此药。

• XL647

      XL647是EGFR、HER2、VEGFR2、Flt-4及EphB4的抑制剂（Gendreau SB，Ventura R，Keast P，et al.2007）。虽然XL647是类似于吉非替尼及厄罗替尼的可逆性EGFR抑制剂，但由于其对多种受体及其信号通路的抑制作用，我们推测在对第一代EGFR-TKI存在获得性耐药的患者中使用仍能获得部分疗效。尽管机制并不明确，但在体外实验中，我们观察到XL647对H1975细胞株的IC50是厄罗替尼或吉非替尼的1/10。

• BIBW2992

      BIBW2992是EGFR及HER2的不可逆抑制剂，其IC50低于HKI-272。可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要BIBW2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对BIBW2992耐药），应该没有影响。

• Cabozantinib（XL184）

      XL184 is a small molecule designed to inhibit multiple receptor tyrosine kinases, specifically MET and VEGFR2. MET is a receptor tyrosine kinase that plays key roles in cellular proliferation, migration, and invasion as well as angiogenesis1. These biological processes contribute to the transformation, progression, survival and metastasis of cancer cells1. The MET pathway is frequently activated in tumors through MET amplification, mutation, and overexpression, as well as through overexpression of its ligand HGF1.  Expression of VEGF has been observed in a variety of cancers and has been associated with the stimulation and growth of new blood vessels to support the tumor2,3. MET and VEGFR2 are important driving forces in angiogenesis, implicated in the ability of tumors to overcome hypoxia following angiogenesis inhibition4,5.

• Motesanib diphosphate
• Necitumumab
• MAGE-A3
• Canfosfamide
• Vadimezan
• PF-299804
• Stimuvax
• Talactoferrin alpha
• Trastuzumab-DM1
• Tivozanib
• brentuximab vedotin
• Ponatinib
• PLX4032
• OncoVex
• vismodegib
  

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4 关于逆转耐药

• 有病友在易瑞沙耐藥后，加服复方丹参滴丸（一种治疗心血管病的药物）和洛伐他汀（一种降血脂的药物），试图逆转易瑞沙耐药。
• 有病友使用榄香烯，短期逆转易瑞沙耐药。
• 肿瘤细胞的多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因。杨佩满教授等自1992年开始从建立肿瘤细胞多药耐药细胞系开始，对一系列中药进行了逆转肿瘤多药耐药的实验研究，并对其逆转机制进行了探讨。研究者首先建立了k562／adm多药耐药细胞株，并观察了40例临床白血病的肿瘤多药耐药性，基因在mrna和蛋白水平上的表达与原癌基因c－myc表达之间的关系。研究结果显示，p糖蛋白表达与原癌基因c－myc表达之间具有相关性，p糖蛋白表达可以作为白血病复发的敏感指标。研究者发现，丹参、川芎嗪、蝙蝠葛碱，丹皮酚、人参皂甙rg3、榄香烯及其衍生物、紫杉醇、雄黄、三氧化二砷、蝎毒等均有明显的逆转肿瘤多药耐药性的作用，其中丹参、川芎嗪、丹皮酚等主要是通过降低p糖蛋白的表达，增加肿瘤细胞内化疗药物浓度而逆转肿瘤多药耐药性，且毒副作用小，在临床可大剂量应用；榄香烯、紫杉醇、雄黄等本身就是抗肿瘤药，在临床上与其他抗肿瘤药联合应用，既可发挥其自身的杀瘤作用，又兼有逆转肿瘤多药耐药作用；6－榄香烯及其衍生物6－榄香烯吗素等降低抗凋亡基因bcl—2和p糖蛋白的表达，促使耐药细胞凋亡，达到杀灭肿瘤的目的；三氧化二砷降低耐药细胞胞质内的谷胱苷肽和谷胱苷肽s转移酶的活性，从而产生逆转肿瘤多药耐药性的作用。
  

渴望阳光

谢谢，注意到复方丹参滴丸可以逆转耐药这一点，不知是否有人真的做到？

Leia

渴望阳光 发表于 2011-7-13 18:05
谢谢，注意到复方丹参滴丸可以逆转耐药这一点，不知是否有人真的做到？

我也想知道，有没有病友有这方面的经验？

阿九

如果一边服用靶向一边用榄香稀等逆转剂能否直接延长耐药期呢？

Mrs.cheng

不错。。谢谢了。。认真学习。。

shadow

总结的好系统好详细！一定花了很多时间……谢谢！