肺癌干细胞 贝伐单抗

day31

肺癌干细胞可能与耐药性密切相关 目前大量的理论
和实验均表明肿瘤干细胞可能与耐药性密切相关。与正
常干细胞类似，生长缓慢和多处于休眠状态有助于肿瘤
干细胞耐药性的产生。此外，肿瘤干细胞表面高表达多
种ABC转运蛋白[30]，例如ABCB1基因编码P2糖蛋白（Pglycoprotein,
Pgp）、ABCG2/MXR基因编码多药耐药相关
蛋白1（multi-drug resistance related protein 1, MRP1）和乳
腺癌耐药蛋白2（bcl-2），它们具备外排药物、毒物的
能力。ABCG2、ABCB1或ABCC1基因敲除的小鼠对长春
碱、异阿凡曼菌素、米托蒽醌等药物更加敏感[31]，提示
ABC转运子可保护细胞不受化疗药物影响，也可能经过
基因突变的积累，肿瘤干细胞把这种多药耐药机制遗传
下来；或存在基因突变或分化异常导致复发的肿瘤出现
了多药耐药性，这就可以解释为什么本来不具有耐药性
的肿瘤在化疗后复发获得多药耐药性。
Sung等[32]也发现 A549细胞株的侧群细胞亚群有
ABCG2基因高表达，且MDR1和ABCC2基因高表达，并证
明了其与肿瘤耐药性有关。
3.2 肺癌干细胞与肺癌复发 肺癌传统治疗方案中，放射
疗法、化学药物疗法等被广泛应用于包括肺癌在内的各
种恶性肿瘤，但是这些手段往往在治疗初期效果显著，
但是维持时间短暂且伴有复发现象。放化疗手段杀伤的
靶细胞为增殖活跃的肺癌细胞或定向前体细胞，而休
眠的肺癌干细胞往往处于G0期，对射线和化学药物不敏
感，可以抵御放化疗的杀伤，成为以后复发的根源[33]，
这或许可以解释当前治疗恶性肿瘤失败的原因。因此针
对肿瘤干细胞的治疗可能效果更持久，靶向去除肺癌干
细胞将是治疗肺癌的新突破点。
3.3 清除肺癌干细胞的可能策略 研制ABC转运蛋白的阻
断剂进而逆转肺癌干细胞的耐药性，充分发挥化疗药物
的疗效。目前已批准进行临床研究的ABCG2抑制剂及其
它ABCG2抗体的研究等。
通过调控关键的信号通路来抑制肺癌干细胞的自我
更新和诱导分化。可以通过小分子抑制剂如RNAi技术阻
止这些信号通路的活化来治疗肿瘤。目前发现gamma蛋
白分泌酶抑制剂，可以靶向Notch通路来抑制白血病和淋
巴瘤细胞的生长。
改善肿瘤干细胞的微环境 ，特别是血管生成。目前已
经证实，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial
growth factor, VEGF）的单克隆抗体-贝伐珠单抗
对于结肠癌治疗有效。抗血管生成治疗已经应
用在非小细胞肺癌的治疗中，并使患者的生存获益。
直接靶定肺癌干细胞，根据特异性的表面分子标
志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质
或化疗药物，直接靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋
亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根
治的目的。通过肿瘤干细胞表面的分子抗原进行靶向杀
伤。现已应用于临床的吉姆单抗（gemtuzumab）/奥佐米
星（ozogamicin）是人源化的抗CD133单抗和细胞毒抗肿
瘤抗生素刺孢霉素（calicheamicin）的偶联物，用于治疗
复发的急性髓性白血病AML。最近发现抗CD44的单抗可
以消除AML

[ 本帖最后由 day31 于 2010-10-28 19:10 编辑 ]