小细胞肺癌的多学科治疗进展

韩雪源

小细胞肺癌的多学科治疗进展

一、概述：
肺癌是当今最常见的恶性肿瘤，在我国发病率仍呈上升趋势，其发病率和死亡率占首位，,严重威胁人类生命健康。虽然经过多年的努力,肺癌的治疗效果仍然不理想。现代医学认为,肺癌是一种由细胞突变而来的克隆性疾病,在肺癌组织当中,通常有一种恶性细胞占主要地位。从治疗的角度来分, 可将肺癌分为两种主要类型: 小细胞肺癌(small cell lung cancer ,SCLC) 和非小细胞肺癌(non2small cell lung cancer ,  NSCLC) , 小细胞肺癌(small cell lung cancer , SCLC) 仅占肺癌的20 %左右。SCLC诊断时1/3为局限期（LD），2/3为广泛期（ED）。
联合化疗对初治病人的有效率达60%-90%，其中完全缓解（CR）为10-50%(1)，但易复发。局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）接受治疗可以治愈，中位生存期（MST）10-15月，如无治疗MST只有3个月，加上局部放射治疗MST进一步延长为12-20个月；广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）化疗后MST 7-11月，如不治疗MST 1.5个月，虽然自70年代和80年代早期出现联合化疗，但生存期无进一步改善，5年总生存率仍低于5%。近几年以化疗为主的多学科综合治疗取得很大进展，LD-SCLC化疗加放疗其治愈率从25%提高到35%，5年生存率可达24%-50%， ED-SCLC的5年生存率仍低于5%(2)。
二、SCLC的生物学特性和特点
恶性程度高，倍增时间短，生长迅速，转移早，预后差，但对化疗敏感的一种全身性疾病。目前由于对SCLC 生物行为的进一步认识及高效低毒新药的使用,能治愈的SCLC 患者越来越多,成为在某种程度上可治愈的肿瘤之一。
SCLC 通常表现为中央型，电镜检查常发现其细胞内含有神经内分泌颗粒和神经丝，SCLC 细胞内含有氨基酸脱羧酶,可导致生物活性胺和多肽激素的合成。多肽激素包括抗利尿激素和促肾上腺皮质激素,过多的多肽激素合成,将引起异位抗利尿激素综合征(SIADH) ,在SCLC 患者中的发病率约10 % ,以及柯兴氏综合征,发病率约1 %[3 ] 。
三、临床分期
  与NSCLC 不同,由于TNM 分期不能很好预测SCLC 的预后,而在SCLC 的治疗中不占主要地位。SCLC 按AJC 分期通常描述为局限期(LD) 和广泛期( ED) 。但是在手术治疗前的评价时,仍然应采用TNM 分期。TNM 分期中的I～ Ⅲ期相当于局限期, Ⅳ期相当于广泛期。SCLC 的分期与治疗方法的选择和预后有重要关系,必须慎重对待。另外,一般情况评分和体重下降也和预后有密切关系。一般情况差,近3～6 个月体重下降达到或超过5 %的患者,预后差。
四、治疗原则
　SCLC 的治疗以多学科综合治疗为原则,多学科治疗又必须根据每一患者的具体情况,包括病情、病期、肿瘤细胞生物行为、个体差异、器官功能、全身状况，对组成多学科治疗的化疗、放疗、手术、免疫等治疗方法的先后顺序，进行合理地、有机的组合作出决定，而绝对不是几个方法的相加，以获得最佳疗效。其中,联合化疗是各期SCLC 的首选疗法。
对Ⅰ、II期SCLC 来说,国内外学者的治疗方案略有不同,国外学者主张先手术后化疗;国内学者多主张以化疗为主的综合治疗,即先化疗,然后放疗或手术,最后再化疗。对Ⅲ、Ⅳ期SCLC ,国内外均主张采用化疗,或加姑息性放疗。
五、化学治疗
   　化疗是一种兼顾局部和全身的治疗策略,是SCLC 最为有效的治疗方法。SCLC 对化疗最为敏感,且化疗疗效确切,指征较宽,适用于各期SCLC。在局限型SCLC 的治疗中,必须强调以化疗为基础,其重要性大于手术或放疗的局部治疗。随着新化疗药物的应用, SCLC 化疗的生存率比不接受治疗者提高了40 %～50 % ,联合化疗在提高生存率和改善症状方面优于单纯化疗。
1． 一线化疗
SCLC 标准的一线治疗, 国外仍为PE、CAV、PE/CAV 交替应用等化疗方案, 单用PE 方
案或与CAV 交替应用优于其他化疗方案。近年应用PDD + CPT-11 方案作为ED-SCLC 的一线化疗方案, ORR 为84、4 % , 中位生存时间为12、8 个月。国内常规应用CE、EP、CAV、CE/CAV 交替（4）。
  日本临床肿瘤研究组（JCOG）曾报道认为PI方案在中位生存期（MST）和1年生存率（1YS%）上由于EO方案，但在2005年ASCO年会上，Nanna报道了北美验证性的研究结果：显示IP与EP方案中 MST 分别为9.3 个月比10.2个月；1YS%分别为36%比36%，维持了EP仍为SCLC标准一线治疗方案的地位。
2． 二线化疗
  诱导治疗3月内复发的病人或一线治疗无效的病人称为难治性病人，需要二线化疗；广泛期的所有患者或局限期的大多数患者, 肿瘤进展后均需要二线化疗。一线治疗3个月后复发的病人称为化疗敏感者，KPS评分好治疗仍可应用原来的方案。
复发或转移后的二线化疗尚无公认的统一标准治疗。对于复发的SCLC , 仍有多种药物具有抗肿瘤活性, 如拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂拓扑替康(TPT) 、伊立替康(CPT211)；紫杉类的紫杉醇(PTX) 、泰索帝,长春瑞宾（NVB）、异环磷酰胺等。目前应用较多的化疗方案包括: TPT + PDD , TPT + IFO ,TPT + PTX等的联合化疗; CPT-11 + IFO、CPT-11 + PDD、CPT-11 + CBP、CPT-11 + PDD + VP-16 的联合化疗; PTX + CBP、PTX + IFO 的联合化疗; NVB+IFO、NVB+PDD，NVB+CBP；国内应用HCPT 代替TPT 及CPT-11 联合化疗等。含阿霉素的联合化疗, 在铂类及VP-16 失败后几乎无效。
现将90年代后做为二线治疗的药物介绍如下：
Huisman5]等总结了新药的研究，这些文献包括一些单药II期临床试验和评价[10-11]。单药抗SCLC的活性，对初治、复治SCLC病人的有效率：拓扑替康分别为39%和19%，伊立替康分别50%和16-24%，健择为27%和14%，紫杉醇为45%、29%，泰素帝为25%、22%，,长春瑞滨26%、14%。I 、II期临床研究如下。
2.1 拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂
拓扑替康(topotecan , TPT) 　它是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂, 对复发的小细胞有肯定的抗肿瘤活性, 具有可预测的非累积性毒性, 可改善SCLC 的症状。研究结果表明, 拓扑替康可快速通过血脑脊液屏障, 治疗SCLC 脑转移[6][。拓扑替康是美国目前惟一被批准治疗复发SCLC 的单药, 缓解率为24 %～29 % , 生存时间为3.16 月～6.125 个月。
Brahmer JR（7）等报道Topotecan一线治疗SCLC有效率39%，二线治疗难治型和敏感型的SCLS的有效率分别为10%、38%、，Topotecanl联合紫杉醇治疗ED-SCLC有效率92%。
伊立替康Irinotecan ( CPT211) 　
DNA 拓扑异构酶抑制剂CPT211 对复发或难治的SCLC 具有积极的活性,对于初治的广泛期SCLC , CPT211 + PDD 与标准的EP 方案相比, 可明显改善患者的生存时间, 中位无病生存时间分别为6。9 个月及4。8 个月, P =0。003 ; 总的中位生存时间分别为12。8 个月及9。4个月, P = 01002。Ⅰ/ II期的研究结果证明, 含CPT-11 的联合方案治疗SCLC , 无论作为一线还是二线治疗, 都具有抗肿瘤活性（8） 。CPT-11 治疗难治或复发的SCLC , 可获得47 %的PR。CPT-11 与IFO、PDD、CBP、GEM 及VP-16 的联合应用, 缓解率为29．4 %～52.9 %。
Sandler AB（9） 报告Irinotecan 治疗44例复治病人，OR为14%（7/44），MST 4.8月。

.2.2紫杉醇（Paclitaxel）
  Paclitaxel问世被称为90年代肿瘤化疗的重大进展之一，从紫杉树皮提出，70 年代初证明有抗癌作用，1992年FDA批准上市，其作用机制独特，促进微管聚合，形成不具活性的微管聚合物，从而影响有丝分裂使细胞死亡。主要用于晚期乳腺癌、NSCLC和卵巢癌和头颈癌。有多个中心的随机研究治疗复发耐药的SCLC.
Kakolyris[10]等报告紫杉醇＋卡铂联合治疗复发性SCLC的Ⅱ期临床研究，32例病人（男27例，女5例），均为PE或CAV方案一线治疗复发的ED-SCLC, 紫杉醇200 mg/m2 d1＋卡铂AUC=6 d2,每28天一周期，结果显示：CR 3%(1例)，PR 22%（7例），OR 25%, SD 22%(7例),PD 53%（17例），MST 7月，3-4度中性粒细胞减少37%（12例），2例继发感染无1例死亡。4度贫血1 例（3%），2-3度非血液毒性25%。认为紫杉醇＋卡铂是有效的治疗复发性SCLC的解救方案。
2.3.吉西他宾（Gemcitabine）　治疗实体瘤的抗瘤谱广, 应用健择治疗46 例，42 例可评价疗效, 44 例评价毒性)复发的SCLC 的Ⅱ期临床研究, 健择10000 mgPm2 d1、8、15 , 28 天为1 周期, Ⅲ～ Ⅳ度血液学毒性,白细胞数下降为27 % , 血小板数下降为27 %。Ⅲ～ Ⅳ度非血液学毒性包括肺毒性9 % , 神经毒性14 %。ORR 为11.9 % , 包括1 例(5.6 %) 复发的患者和4 例(16.7 %) 化疗敏感患者, 全部患者的中位生存时间为711 个月, 结论: 健择对既往治疗的SCLC 中度敏感（11）。

2.4 长春瑞滨
Lake 等（12）应用NVB30 mg/ m2，每周用药连用3-4周，治疗34例敏感型复发的SCLC病人，可测量病灶病人PR 15%（5/31），MST 5月，4度粒细胞减少40%。
根据以上研究结果及对新药的评价和当今二线治疗的指南得出以下结论：（1）化疗敏感的病人，即一线治疗有效，或3个月以上复发和进展，联合化疗方案仍然应用一线方案。（2）对化疗耐药的难治型病人，是指对一线治疗无效，或有效但一线方案治疗期间进展，或在诱导治疗3月内复发的病人，治疗方案应选用与一线治疗无交叉耐药的药物组成，尤其是选用新药物如拓扑替康(TPT) 、伊立替康(CPT211)；紫杉类的紫杉醇(PTX) 、泰索帝,长春瑞宾（NVB）的联合化了方案。
六、放射治疗　
SCLC 是对放射最敏感的实体瘤之一。
局限期SCLC：胸腔放疗是标准治疗的一部分。放化疗联合治疗模式包括：同步放化疗、序贯放化疗和交替应用。目前认为值得推荐的治疗方法是胸部放射治疗期间同步给予化疗, PE 方案, 顺铂(DDP) 60mg/ m2 , d1 , 依托泊甙(Vp16) 120 mg/ m2 ,d123 ,每21d 重复,共4 疗程,放射治疗期间化疗2 疗程,结束后再化疗2 疗程,效果最佳。先化疗4～6疗程,再给予放射治疗的方法, 效果较差, 不宜应用。Goto等[13 ]将200 例患者随机分为同步放化疗组和续贯放化疗组,放射治疗45Gy/ 3 周。同步放化疗组,在放射治疗的同时给予PE 方案化疗;续贯放化疗组先化疗4 疗程,再接受放射治疗。结果,同步放化疗组3 年生存率31 % ,而续贯放化疗组3 年生存率21 % ,差异明显。
进一步的研究是了解非常规分割照射和增加照射剂量的效果。有作者研究了在非常规放射治疗期间同步应用标准的PE 方案加紫杉醇(paclitaxel ,PAX) 治疗方案的疗效。Ettinger等采用超分割放射治疗,同步给予联合顺铂、依托泊甙、紫杉醇的( PET) 方案,1 年生存率达83 % ,3/ 4 级食管炎的发生率也高,达36 %。Turrisi 等[14] 比较了常规分割同步放化疗和超分割同步放化疗的疗效。常规分割45 Gy/ 25 次/ 5 周;超分割45Gy/ 30 次/ 3 周,同步给予PE 方案化疗。分析结果表明所有患者平均生存期为20 个月,2 年生存率40 % ,5 年生存率超分割组26 % ,常规分割组16 % ,证明了超分割治疗的优势。同步放化疗明显提高了疗效,超分割放射治疗效果更好,但食管炎反应明显增多。
广泛期SCLC：
广泛期SCLC的放射治疗主要是对远处转移症状的减症姑息治疗，许多患者在病程中会受到局部症状的折磨,包括呼吸道阻塞、转移淋巴结对纵隔的压迫和远处转移器官受累。放射治疗对于缓解局部压迫和骨、脑转移等症状非常有效,可以有效控制上腔静脉综合征、脊髓压迫症、脑转移、骨转移（15）。单发的脑转移,其余部位病灶都得到控制的患者,手术切除脑转移灶后,再做放射治疗,生存期和生活质量都优于单纯放射治疗。目前多采用30Gy/ 10 次/ 2 周的剂量分割方法全脑照射。另外17Gy/ 2 次/ 2 周或11Gy/ 1 次的方法效果相当,而毒副反应明显减少,并且有利于配合化疗,减少患者用于交通和住院的时间。
七、手术治疗
  　虽然化、放疗是SCLC 的主要治疗手段,但近年对外科手术在局限型SCLC 治疗中的地位有了新的认识。手术作为一种治疗手段应该掌握其适应症。手术治疗适用于术前用TNM 分期定为Ⅰ期、Ⅱ期及部分Ⅲ期SCLC 患者,采用术前诱导化疗+ 手术+ 术后化疗的治疗方式,术中尽可能少输血并尽可能清除淋巴结。对术中发现肺门和纵隔淋巴结转移的,建议术后纵隔放疗。
对于其他的化疗无效的局限型患者,应尽可能争取手术切除,因其病变中可能有非小细胞成分。对于局限型SCLC 患者,治疗后18 个月到2 年间,出现孤立性复发时也应考虑手术治疗。总之,采用综合治疗,力争根治性切除是使SCLC 患者长期生存的重要治疗模式[16]
八、预防性全脑照射
SCLC 脑转移的发生率为18 %～30 %。局限性SCLC 中50 %能获得CR ,长期生存者有1/ 3 出现脑转移。SCLC出现脑转移预后很差，MST 3-5个月。为降低脑转移发生率，从70年代临床医生做了昂的工作，对于是否应用脑预防性照射(PCI) 一直有有不同观点。许多专家认
为能减少脑转移,但对长期生存贡献不大。还有人认为PCI 会导致神经系统退行性变,但研究发现神经损伤在治疗之前就已经出现。另一派观点认为PCI 对生存有益。尽管手术治疗不是SCLC 的标准治疗,有作者[17 ] 研究了Ⅰ～ Ⅲa 期完全手术切除后的辅助化疗,采用EP 方案,5 年生存率分别是Ⅰ期69 %、Ⅱ期38 %、Ⅲa 期40 % ,分析全身治疗后失败的病例,发现PCI对生存的最大贡献约5 %。Auperin 等[18 ]将所有SCLC 患者通过化疗或放化疗达到CR 后接近CR 后接受PCI 研究的资料进行荟萃分析,证明PCI 对长期生存率有益,接受PCI 和未接受PCI 的患者3 年生存率分别是20. 7 %和15. 3 %。SCLC 患者不论年龄、分期、诱导治疗方法和一般情况评分,都可以从PCI 获益。
目前推荐的治疗方法是,患者在接受PCI 治疗前CNS 外必须达到CR 或接近CR ,避免使用对CNS 有毒性作用的化疗药物,如甲基苄肼、亚硝脲、甲氨喋呤等,并应当避免在PCI 的同时进行化疗。放射治疗的总剂量为25～30Gy ,每天1 次,每次2～3Gy。对于能够完全用手术切除的患者,预防性全脑放疗( PCI) 可以改善预后,降低脑转移的发生率（19）。
  九、、小结
　SCLC 的治疗是以联合化疗为主的多学科综合治疗，是综合治疗的典范,根据患者的分期、一般情况适当选择合适的治疗方法,具有重要的意义。由于广泛期较多,化疗、放射治疗占有主要治疗的地位,手术仅是治疗局限期一部分。尽管化疗敏感，但维持时间不长。EP方案仍然是SCLC的标准一线方案，IP方案可作为另个标准一线方案选择。二线方案选择新药组成的方案；EP方案联合胸部放疗是治疗LD-SCLC的标准方案，PCI能有效的降低脑转移和提高总生存期。如经正规治疗疗效不明显或出现新瘤灶、多瘤灶时,应考虑其他类型肺癌或混合型肺癌的可能,并及时调整治疗方案。
研究今后应集中以下几个方面:探索最佳综合治疗模式,力求增加疗效,但不增加或少增加治疗的毒副作用;在化疗方面主是寻找更为有效的药物和最佳的药物组合;在放射治疗方面,适形放射治疗技术应用、剂量分割方式、最佳剂量; PCI 的深入研究。另外,SCLC 患者在其一生中发生第2 原发癌的几率为30 % ,每年的发生率高达5 %～10 %。因此,随访是必要,对第2 原发癌也应该重视。

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秦苏人

韩雪源

2010年8月19日人民日报 国际版 在22版面   
日本   本报东京8月18日电   （记者崔寅）
据共同社报道日本北海道大学17日公布了在癌症治疗疫苗临床试验中取得的成果，有患者注射疫苗后，癌症病灶消失，人类免疫系统在击退癌细胞时，是由“T辅助细胞”向“T杀伤细胞”发出指令，杀灭癌细胞。目前的癌症治疗疫苗通常具有让“T杀伤细胞”增殖的效果，而新疫苗将同时激活两种细胞，强化人自身免疫系统，从而获得良好效果。在临床试验中，6名患者中有4人抗癌免疫力增强，其中1位此前治疗无效的乳腺癌患者注射疫苗后，癌症转移病灶完全消失没有出现明显的副作用。
有关成果将在8月22日至27日在神户召开的第十四届国际免疫学会研讨会上发表。

韩雪源

小细胞肺癌

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。
小细胞肺癌是肺癌的基本类型之一，属于未分化癌，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和复合燕麦细胞型。三分之一的肺癌患者属于这种类型。小细胞肺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，生物学行为恶劣，预后凶险。以同样播散范围比较，小细胞肺癌较其他类型肺癌诊断前的症状期短，确诊后的生存期亦短。如不治疗，小细胞肺癌患者自诊断起的中位生存期不足三个月，二年生存率小于1%。发病年龄较轻，多见于男性，多数病人有吸烟史。一般起源于较大支气管，大多为中央型肺癌。小细胞癌分化程度低，生长快，较早出现淋巴道转移和侵入血管经血道广泛转移到身体远处器官组织，因此在各类肺癌中，小细胞癌的预后最差。小细胞癌对放射治疗及／或抗癌药物治疗敏感度高。 治疗上一般不主张手术，以全身化疗及放疗为主，该类型肺癌恶性程度较高，预后较差。患者有发热、咳嗽都是肺癌常见的症状，出现头痛要警惕脑转移，强烈建议行颅脑CT检查。
小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。
对于小细胞肺癌患者，西医主要用化学疗法治疗，以全身化疗为主，配合应用放射疗法；中医治疗本病则以辨证施治为主，多配合化疗进行，也有一些用于本病的单方、验方。
小细胞肺癌中医治疗
小细胞肺癌的中医治疗主要以中西医结合为主，大多配合化疗或放疗进行，以消除化疗、放疗副作用为多见，仅有少数是直接针对肺癌本身的治疗 中药配合化疗、放疗是经临床验证的有效方法 临床报道效果较理想的中药有参莲颗粒 益肺清化膏 清肺散结丸等.
小细胞肺癌手术疗法
通常认为，所有经组织学、细胞学或临床诊断肺癌的患者，只要病期在Ⅱ期以前，且无绝对禁忌症，都可列为手术适应对象。但由于小细胞癌恶性程度高、转移早，一般认为不宜手术治疗。也有人提出，对于早期发现的年青人原发性肺癌，应当采用根治性外科治疗。
小细胞肺癌化疗
治疗小细胞肺癌的主要方法是化疗，化疗的疗效大多出现在治疗开始后的12周以内，其后很少能看到疗效的进一步增加。一般的说，使用中度强化化疗比常规计量化疗效果要好；但使用大剂量强化治疗并不能进一步提高疗效，反而使更多的病人需要住院治疗。对局限性小细胞肺癌的最佳治疗方案是否应为联合化疗在加胸步放疗，目前还有不同认识。关于化疗-放疗联合治疗方案中的最佳放疗时间问题，目前尚无定论。
研究表明，使用对小细胞肺癌有效的化疗药物组成联合化疗方案，所达到的有效率及生存率均优于单药化疗。近年来许多单位使用支气管动脉造影灌注药物化疗治疗小细胞肺癌，普遍报道效果好，副作用较小。
小细胞肺癌放射疗法
由于单纯用化疗治疗小细胞肺癌的胸腔局部复发率高，所以主张在化疗过程中，辅以胸腔原发灶的放疗，以提高胸内肿瘤的局部控制率。
放疗范围：原发灶及已有的淋巴转移灶，并包括较广泛的邻近淋巴引流区；近年来亦有人建议缩小照射范围，仅照射诱导化疗前临床的影像学诊断可发现的肿瘤。
放射剂量：一般认为，临床肿物为45-55Gy，亚临床灶为35-40 Gy，1.8-2.0 Gy/次，每周5次照射。
当化疗和放疗间隔使用时，放疗置于前后两个疗程化疗的的休息期内进行，依据休息时间的长短，可将总的肿瘤量分为每疗程15-20 Gy，共3疗程，或25-30 Gy，共2疗程。
干细胞移植配合小细胞肺癌化疗
自身外周血干细胞移植术的辅助下进行大剂量化疗已广泛开展。其方法是：首先采用常规化疗后取得病灶缩小者，动员外周血干细胞后用血细胞分离仪采取外周血干细胞后，再用高剂量化疗CVpP方案，化疗后24-48小时干细胞回输。
小细胞肺癌免疫疗法
有报道认为，胸腺因子对治疗肺燕麦细胞癌有良好的作用；干扰素可提高肺癌患者的免疫机能。
小细胞肺癌细胞约占所有肺癌细胞的20％～25％，临床上肿瘤侵袭性强，诊断时常常已有远处转移，治疗上肿瘤对化疗药物和放射治疗都十分敏感，近期疗效好，但长期生存率并不高。从病理发生来看，小细胞肺癌细胞源自支气管神经内分泌细胞，有别于来源支气管上皮细胞的肺鳞癌和肺腺癌。小细胞肺癌标志物应该具有诊断的敏感性和特异性。
肺癌治疗之其他治疗方法
肺癌治疗目前医学界已经规范化治疗，除了手术治疗、化疗、放疗之外，还有其他介入放射学治疗等。肺癌康复可结合肺癌中医治疗及肺癌饮食调理，增强病人免疫力及身体状况，增强抗癌效果。

　介入放射学治疗
随著介入放射学技术的发展，选择性支气管动脉灌注化学药物治疗中、晚期肺癌是近年来肺癌治疗的新途径。目前临床上以DDP60mg；MMC60mg为基本药物，如为肺腺癌则加表阿黴素20~30mg或环磷醯胺60mg，将上述药物分别用生理盐水100ml稀释以5~10mg/分钟的速度从导管注入，每次间隔4周，治疗2~3次後全部或部分缓解率达50%左右。
肺癌另外还有热疗、电化学治疗、冷冻治疗、镭射治疗以及免疫治疗等。
肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。
美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。见附后。
毫无疑问，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌(NSCLC)具有较高疗效。对于接受标准化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，其中位生存时间为8-10月；2年生存率约为10%-15%。尽管SCLC化疗的有效率较高，但对于广泛期SCLC患者，从化疗耐药开始至患者死亡的中位时间仍不满意。对于局限期
SCLC患者在诱导化放疗后仍有75%-80%出现复发，故二线治疗是治疗SCLC的瓶颈及重点。
二线化疗对于SCLC是否有效？
SCLC的二线治疗方案是否有效需要通过对复发的患者进行多中心随机研究。二线化疗方案是否优于支持治疗，在肺癌的文献中，目前仅看到一组生存获益的临床试验〔2〕，该研究共有108名可评估的SCLC患者参加。初次治疗随机将患者分为2组，分别接受4或8周期CVE（CTX、VCR、VP-16）方案化疗。将复发的患者进行再随机分为2组，分别为接受支持治疗和二线治疗（MTX、ADM）。此研究结果表明对于初期仅行短期（4周期）治疗的患者，在复发后行支持治疗其生存期较二线化疗组明显缩短（其中位生存期为30周，另外3个组为39周，P ＜0.01）。

　　如何选择复发性SCLC患者的二线治疗方案？
复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC〔3〕。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周〔4〕。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加〔5〕，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。
Ebi等研究分析159例接受多种一线治疗方案的SCLC患者，其中123（77％）名患者有效〔6〕。在有效的患者中，88名患者复发，其中48名患者接受抢救性二线化疗，16名（33％）有效。多篇文献显示：化疗后缓解期长短，化疗结束时间，和一线治疗的有效率均对于生存时间有明显影响。而一线化疗时病变的范围，一线化疗联合放疗，一线化疗时患者的体质状况（PS），对于疗效无影响。48名患者中PS在二线治疗时为ECOG 3－4的26名，均无疗效。而PS为ECOG 0－1的患者的有效率分为45％和39％。可见体质越好则治疗的疗效越好。
影响二线化疗疗效的另外一个因素是在诱导缓解中化疗药物的配伍及方案的类型。以CTX为基础的化疗方案，如CAV (CTX/ADM/VCR)或CAE（CTX/ADM/VP-16），是治疗SCLC的传统方案〔7〕。对于已经复发的敏感型SCLC患者接受CAV/CAE+DDP治疗后的预期有效率为40％－50％〔8〕〔9〕。另一方面，CAV化疗方案对于初期应用EP（VP-16+DDP）方案化疗过的SCLC患者其疗效较低（<20％）〔10〕。如一线化疗方案为EP或CE（VP-16+CBP），在二线化疗则不推荐应用CAV方案。Groen等进行的二期试验中〔7〕，既往接受CAE方案治疗的SCLC患者进行CBP+PTX治疗后，25名患者（共34名）有效（73％），此研究初步显示好效，并已开展Ⅲ期临床研究，目的是对比CBP+PTX与CAV临床疗效的优劣，目前尚未有明确结论。
SCLC与淋巴瘤的耐药机制具有明显的不同和生物学差异性。对于复发的淋巴瘤患者，即使初期诱导缓解治疗中已经应用过CTX，再次应用以此药为基础的方案仍然有较好的疗效〔11〕。但是对于复发的
SCLC患者应用以CTX为基础的方案疗效欠佳，根据有效率结果，VP-16＋铂类或铂类+PTX具有疗效。
联合化疗是否优于单药治疗?
由于SCLC被认为是化疗敏感性肿瘤，联合化疗广泛用于初治和复发的患者。联合化疗优于单药化疗在一线方案时已有共识，而二线方案是否如此，仍有争论〔12〕〔13〕。目前二线化疗方案的制定仍广泛采用单药治疗，联合化疗亦有报告。
文献报告，对于复发性SCLC应用拓扑替康1.25-1.5mg/m2，连用5天，3周为一周期。结果该方案与CAV方案有效率相似（有效率分别为24.3％和18.3％，中位生存期为25周和24.7周），同时临床症状明显改善〔14〕。针对化疗敏感的复发性SCLC患者口服与静脉使用拓扑替康的对比研究，Ⅱ期临床研究显示：二者的有效率相同而口服药物则更少出现4度中性粒细胞减少且应用方便〔15〕。亦有文献报告:联合化疗比单药治疗有更高的有效率〔16〕：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率〔17〕，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确〔18〕。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率〔19〕，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。循证医学认为：尚不能把联合化疗作为标准治疗方案〔20〕。针对复发性SCLC唯一的一个Ⅲ期临床试验显示出单药拓扑替康治疗与CTX、ADM、VCR三药联合方案有相同的结果。对于复发且身体状况好的患者CBP/VP-16或CBP+PTX可能优于单药化疗，但仍有待于临床试验进一步证实。
如何决定使用何种方案？
如何选择合适的SCLC的二线化疗方案，一般应考虑到用药的方便性、相关毒性和花费。口服药物（VP-16和TPT）为最佳选择，一天的静脉化疗位于其次(CBP+PTX或CBP+口服VP-16)，再次为周方案的静脉化疗（VLB和GEM）、TPT/IFO联合的多天静脉化疗。其毒性反应应引起重视，尤其对于未接受过化疗、胸部放疗和预防性颅脑放疗的SCLC患者。如果没有证据证实联合化疗优于单药治疗，联合方案只会增加毒性，故除临床试验外不建议大规模临床应用。
总之，在随机的临床试验中，对于复发性SCLC除去生存期和生活质量对化疗的影响，化疗与最佳支持治疗的比较尚无肯定的结论，疗效如何取决于个体化的用药方案。SCLC化疗的有效率基于患者对一线化疗的敏感性、疾病复发的时间和二线化疗时患者的一般状况。经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率<10%）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。在尚无随机试验证实联合化疗优于单药的情况下对于二线化疗的选择要基于用药的方便性、毒性和花费。
小细胞肺癌的化疗
近二十多年来，肿瘤化疗发展迅速，应用广泛，从目前国内外资料看，对小细胞肺癌的疗效，无论早期或晚期较肯定，甚至有根治的少数报告，对非小细胞肺癌也有一定疗效，但仅为姑息作用，有待进一步提高。近年业，化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方法。
小细胞肺癌的化疗
由于小细胞肺癌所具有的生物学特点，目前公认除少数充分证据说明无胸内淋巴结转移者外，应首选化学治疗。
1、适应征 （1）经病理或细胞学确诊的小细胞肺癌患者。 （2）KS记分在50～60分以上者。 （3）预期生存时间在一个月以上者。 （4)年龄≤70岁者。
2.禁忌症 （1）年老体衰或恶病质者。 （2）心、肝、肾功能严重障碍者。 （3）骨髓功能不佳，白细胞在3×109／L以下，血小板在80×109／l（直接计数）以下者。 （4）有并发症和感染发热、出血倾向等。
3.常用方案：除特殊情况外，一般不采用单药治疗。
国际上及全国协作组在临床上推荐的较有效的方案有： （1）CAO（上海市胸科医院）。 环磷酰胺 1000mg/m2 静脉注射，第一天 阿霉素 50－60mg/m2 静脉注射，第一天 长春新碱 1mg/m2 静脉注射，第一天 每三周为一周期，每2－3周为一疗程
(2)COMVP(全国化疗学会协作方案) 环鳞酰胺 500－700mg／m2 静脉注射第1、8天 长春新碱 1mg／m2 静脉注射第l、8天 氨甲喋呤 7－14mg／m2 静脉或肌肉注射，第3、5、10、12天 鬼臼乙叉甙 100mg／m2 静脉滴注，第3～7天 每三周重复一次，2～3周期为一疗程
(3).ECHO(M、D，Auderson医院及肿瘤研究所) 鬼臼乙叉甙 100mg， 静脉滴注(3小时)，第3－5天 环鳞酰胺 1000g／m2静脉滴注(1小时)第l天 阿霉素 60mg／m2静脉滴注(15-30分)第l天 长春新碱 lmg／m2静脉滴注(15－30分)第1、8天 每3周为一周期，3周期为一疗程
(4)．CMC(NCI／VA上海胸科医院) 环鳞酰胺 500mg／m2 静脉注射，每周一次x3或1000～1500mg／m2 静脉注射，第二天CCNU 50～70mg／m2 空腹口服，第一夜 氨甲喋呤 10mg／m2 静脉推注每周2次x6或30mg／m2第2天 每三周为一周期，2～3周期为一疗程
(5)．CV(I、E Smith，1987) 碳铂(carboplatin)300mg／m2，静脉滴注，第l天 鬼臼乙叉甙100mg／m2，静脉滴注，第1～3天 每4周为一周期，4周期为一疗程 手术前、后化疗，对于能手术或经化疗肿块缩小后有手术条件的病人，应尽可能将原发灶切除，去除局部复发之可能性。术前化疗一般以2～3个疗程为宜，防止病变治疗不足和因疗程过长引起过度纤维化造成手术困难。术前化疗对凡已明确有胸内淋巴结转移者均需采用。对I期无胸内淋巴结转移者是否需用术前化疗尚有待于探索。术后化疗对术后长期生存率影响较大，必须强调应用，一般赞成化疗4～6个以上周期。如化疗虽然有效，但估计手术不能切除干净和术中发现病变不能全部切净还应给予区域性放射治疗。

韩雪源

预防性脑照射(Prophylactic Cranial Irradiation，PCI)

    脑是小细胞肺癌常见的转移部位，由于治疗后长期生存率提高，脑转移成为转移的主要部位，据统计治疗后CR(完全缓解)的SCLC患者脑转移率高达50-67%，SCLC出现脑转移后MST只有3月。

    对局限期小细胞肺癌经综合治疗达到完全缓解后给予预防性脑照射是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗[11]。对缓解后广泛期小细胞肺癌是否需行预防性脑照射既往并没有证据。在2007年的美国临床肿瘤学协会(ASCO)年会上欧洲癌症研究及治疗机构(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)放射肿瘤和肺癌组公布了一项随机临床试验[12]，对既往治疗缓解的广泛期患者进行了预防性脑照射随机对照研究。286名(18-75岁，WHO=2)既往行4-6周期化疗且有效的病人在化疗结束4-6周内进入临床研究，随机分为PCI组和对照组，急性毒性主要表现为30%PCI组病人出现恶心呕吐，30%PCI组病人出现延迟性的轻度头痛，研究结果显示PCI显著减少了脑转移发生(P<0.0001，HR=0.27，CI: 0.16-0.44)，1年累积发生脑转移PCI组为14.6%，对照组为40.4%，且显著延长了无进展生存(PFS)(P=0.0218，HR=0.76，CI: 0.59-0.96)和总生存(OS)(P=0.0033，HR=0.68，CI:0.52-0.88)，1年生存率分别为27.1%和13.3%，该项研究显示了对化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者进行PCI耐受性较好，脑转移发生降低，无进展生存和1年生存率提高，对广泛期小细胞肺癌的治疗带来了新的治疗策略。

    虽然预防性脑照射的应用提高了小细胞肺癌的生存期，但关于局限期小细胞肺癌最佳的脑照射剂量仍然未知，在2008年的ASCO年会上公布了一项随机临床研究比较了高剂量和标准剂量预防性脑照射在预防达到完全缓解的局限期小细胞肺癌脑转移发生中的作用[13]。将完全缓解的局限期小细胞肺癌患者随机分为标准剂量组(25 Gy/10次/12天)和高剂量组(36 Gy)，主要的终点是脑转移发生率，次要终点为生存期、生活质量和每年一次的迟发后遗症的评定。从1999年9月到2005年12月，共720个病人随机化分组(每组360人)，中位随访38个月，研究显示增加剂量照射并没有显著降低脑转移发生率，在毒性方面两组无差异，并且在高剂量组患者胸部复发率和死亡率增加在生物学难以解释。因此目前局限期小细胞肺癌患者达到完全缓解后的脑预防照射25Gy仍为标准剂量。

丈夫一岁

谢谢韩雪源，你完整的叙述了小细胞肺癌的治疗经验，谢谢你！谢谢你！

韩雪源

目前，我国每年新增肿瘤患者约170万，70%以上的肿瘤患者在病情不同阶段需要进行放疗，放疗后并发症主要表现为口腔黏膜红斑、溃疡、坏死及假膜，头痛、失眠、厌食、营养不良等从而影响患者生存质量和对治疗的依从性，严重时需要终止治疗方案的实施。因此，积极预防是很有必要的。
        放疗期间做好皮肤护理
        患者在接受放疗期间，皮肤的一般护理，如避免在局部涂抹化妆品、修剪指甲，避免抓破皮肤，照射部位避免过度日晒、避免衣物压迫束缚或衣服材质过于粗糙摩擦皮肤，男性患者最好是用电动刮胡刀。
        曾经报道临床上皮肤有红斑和干性脱屑时，给予患者局部涂抹乳液、乳霜、Vit C溶液或保湿霜的建议，以减轻皮肤反应所引起的干痒及其他不适反应。但近年来一些相关的研究显示，产品某些成分甚至会造成放疗皮肤反应加剧情形（如石化产物镁、铝、锌）。
        芦荟 传统观念钟芦荟通常用来治疗皮肤干燥及烧、烫伤，但国外研究发现，使用芦荟胶与否对放疗后患者皮肤反应无显著差异，有些患者甚至出现对芦荟有过敏的现象，但也有研究是用芦荟胶的患者造成干性脱屑情况较为严重，尤其在放疗结束三星期后更为明显，虽然芦荟有抗炎效果，但并不具备保湿效果。因此，在放疗期间并不建议使用。
        类固醇类药 过去相信使用类固醇类药膏会改善皮肤发炎及发痒反应，但是近年来，研究发现使用类固醇类药膏虽可减少放疗后皮肤反应，但对于发痒及疼痛则无差异。但有部分学者提出，使用类固醇类药膏时患者会有局部烧灼感，且使用类固醇也会掩盖感染现象，及影响伤口愈合，使用后局部皮肤会有变薄的情形。
        凡士林 凡士林是目前临床上公认不能使用于放疗所引起的皮肤反应，因其较难祛除且在治疗时会增加放疗后反应。湿性脱屑及溃疡的护理，过去使用爽身粉、滑石粉可使皮肤保持干爽，因此曾建议用于放疗后湿性脱屑，但近期研究显示，这些产品会阻塞汗腺及毛囊且会加重放疗后皮肤反应。同时皮肤若有破损或伤口时二者会集结成块，形成细菌感染的媒介，因此，目前并不建议使用。
        磺胺类药物 有报道称使用磺胺类药物主要作用于细菌的细胞膜，损害细胞膜的技能，引起细胞壁的变形，以达到杀菌的效果，使用时局部皮肤会有烧灼感，出疹、瘙痒及疼痛，主要用于预防和治疗二度及三度烧伤所引起的败血症。
        还可见报道称磺胺类对于伤口的致菌数与使用生理盐水相较之下效果有限，且会增加皮肤敏感反应，延长伤口愈合时间，建议湿性脱屑的皮肤可在遗嘱下使用磺胺类药膏，使用方式如下：先以生理盐水冲洗伤口，再涂抹一层薄的药膏，最后以不沾粘伤口的敷料覆盖，至少换药一次/天，以减少伤口感染。而局部使用抗生素药膏可抑制细菌生长，但会刺激皮肤产生抗药性，故目前并无一致看法。
        星状神经节阻滞缓解头痛
        据报道鼻咽癌患者放疗后头痛失眠发生率100%，患者几乎都不愿意接受“安眠药”治疗，怕是戒不了和药物的副作用，可以请疼痛科医生星状神经节阻滞，头痛失眠就能明显改善，那么，星状神经节阻滞是怎么回事呢？星状神经节位于人的脖子两侧，因为它的形状像星星，所以取名星状神经节。它属于自主神经的交感链，主要由第7、8交感神经节及第1胸交感神经节融合而成，是支配头面部、颈部、上胸和上肢的主要交感神经节。100多年前，有两位外科医生在为一位肿瘤病人做手术时无意中损伤了星状神经节，结果，意想不到的事情发生了：术后这位肿瘤病人的疼痛明显减轻，全身情况好转。这个现象引起了医学家们的重视。后来，人们用药物注射法代替手术切割，这就是星状神经节阻滞。
        星状神经节阻滞（SGB）能阻滞交感神经节前、节后纤维，故这些交感神经节支配下的心血管运动、腺分泌、肌张力、支气管收缩及传递痛觉的各神经纤维得到阻滞，从而可以改善交感神经过度兴奋引起的循环障碍、痛觉过敏、异常出汗等。因此，其在临床上的适应症相当广，如：头痛、失眠、脑血管痉挛、脑血栓、脑梗塞、末梢性面神经麻痛、颈椎病、慢性便秘、幻肢痛、不定陈诉综合征等。
发布时间：2010.10.06 | 作者：李月华 | 来源：《生活与健康》2010-10-1 A10 | 点击：101

韩雪源

http://news.ifeng.com/gundong/detail_2010_10/14/2778264_0.shtml
注射胚胎干细胞

从技术角度来说，用胚胎干细胞来培养人体组织和器官以治疗疾病是最理想的。科学家们相信它可以被用来治疗许多目前无法攻克的疾病，比如瘫痪、肿瘤、失明以及帕金森病等。