mTOR抑制剂对于KRAS突变肺癌可能有效

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mTOR抑制剂对于KRAS突变肺癌可能有效

发布: 2009-4-22 21:50 | 作者: 徐崇锐 | 来源: 肺癌信息网

正在召开的AACR上，一篇摘要报道了采用mTOR抑制剂deforolimus对于KRAS突变肺癌的体外和体内实验结果
Non-small cell lung tumors with activating KRAS mutations (>20%) typically do not respond well to EGFR inhibitors (e.g. erlotinib). To determine if deforolimus (AP23573; MK-8669), a small molecule inhibitor of mTOR, can treat mutant-KRAS lung cancer, the anti-tumor activity was assessed as a single agent or in combination with erlotinib in a number of in vitro and in vivo mutant-KRAS models. In a panel of 101 lung cancer cell-lines, deforolimus was more effective than erlotinib in 79% of all lines and 84% of the KRAS mutant lines. The combination of deforolimus + erlotinib was more efficacious than erlotinib alone in all lines tested and deforolimus exhibited considerable inhibitory activity in many mutant KRAS lines. The anti-tumor activity of deforolimus, erlotinib, and the combination was assessed in three mutant KRAS xenograft models. Deforolimus and erlotinib single agent therapies were also tested in a wild-type KRAS xenograft model. Deforolimus had considerable anti-tumor activity in all models, at clinically relevant doses. Erlotinib was not efficacious in any of the mutant KRAS models, yet displayed strong activity against wild-type KRAS tumors, consistent with clinical observations that KRAS-mutant cancers are generally refractory to erlotinib therapy. The combination of deforolimus + erlotinib demonstrated benefit relative to single agent activity in one model while a benefit trend was observed in the other two mutant KRAS models. The majority of the anti-tumor activity of the combination was driven by deforolimus in all cases. Deforolimus was further evaluated in a genetically engineered mouse model (GEMM) of mutant KRAS lung cancer. Mice with lung-specific expression of K-rasG12D and Trp53R270H point mutant alleles (from the T. Jacks laboratory, MIT) were exposed to adenoviral-Cre to induce mutant KRAS-driven lung tumors. Mice with established lung tumor burden were treated for 4 weeks with deforolimus. Total lung tumor burden in vehicle-treated mice, as measured by CT, increased over the dosing period, whereas mice that received deforolimus exhibited a significant decrease in CT signal. Importantly, histologic assessment of tumor burden highly correlated with CT results. Consistent with previous reports, chronic mTOR inhibition also reduced the number of inflammatory macrophages within the lung. In conclusion, Deforolimus exhibited growth inhibitory activity against preclinical models of NSCLC with and without activating mutations in KRAS. Notably, deforolimus was active against three erlotinib-resistant, KRAS-mutant xenograft models as well as a GEMM of KRAS-mutant lung cancer. The strong single agent activity of deforolimus in these models provides a rationale for testing the therapeutic activity of deforolimus in patients with KRAS-mutant lung tumors, for whom few treatment options currently exist.

石头会说话

雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于多种细胞信号级联反应中的中央点。确定在细胞学过程中癌发展和进展涉及mTOR活性的贡献，已确定mTOR在肿瘤发生中为一个重要环节。所以，mTOR抑制剂，包括曾开发西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前称deforolimus)和在癌症患者中评估其安全性和有效性。西罗莫司是一个批准的被美国药品和食品管理局(FDA)和欧盟药品评价局(EMEA)为治疗晚期肾细胞癌(RCC)的静脉给予药物。依维莫司是最近已得到美国FDA和EMEA批准的口服药物为治疗用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后的晚期RCC。Ridaforolimus尚未为任何适应证被批准。mTOR抑制剂的使用，或单独或与其他康泰药物联用，在许多肿瘤类型中有提供抗癌活性潜能。正在评价这类药物的癌类型包括神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌,和肺-小-细胞肺癌。用mTOR抑制剂，作为单药和在联合方案中正在进行临床试验的结果，将更好确定它们在癌中的活性。

引言

石头会说话

请问雷帕霉素哪里能买到？？

石头会说话

依维莫司可以吃吗？？？？？？？要研究。。。。。。。

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雷帕霉素 是已经上市的药了，医院应该都有

依维莫司应该也可以吃，不过好像国内没上市

注册在五月

有人在尝试使用雷帕霉素吗？效果如何？

建议楼主再搜集一下他汀类statins药物与KRAS变异的关系，肯定还会有新的发现

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国外已经有雷帕霉素对NSCLC作用的临床实验正在进行，（而且还是有对照组的双盲实验，其中还给出了实验中药物的使用量）：

A Study of Ridaforolimus in Non-Small Cell Lung Cancer Patients With KRAS Mutations
This study is currently recruiting participants.
Verified by Merck, May 2010
First Received: January 7, 2009   Last Updated: May 6, 2010   History of Changes
Sponsor:  Merck  
Collaborator:  Ariad Pharmaceuticals

Information provided by:  Merck
ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT00818675

  Purpose
This is a randomized discontinuation study of ridaforolimus in patients with advanced NSCLC who have failed 2 prior treatment regimens and who have KRAS mutant lung cancer. Following 8 weeks of open-label ridaforolimus lead-in there will be an assessment of disease status. Patients assessed by the investigator to have stable disease after 8 weeks will be randomized to double-blind treatment with ridaforolimus or placebo. Patients assessed to have partial or complete response will continue on open-label ridaforolimus. Patients assessed to have disease progression will be discontinued from study.

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谁有办法打听到此药国内销售情况？ 以下转帖，请注意标颜色部分

雷帕霉素:新用途催生大市场

本文版权中国医药联盟www.chinamsr.com    作为一只器官移植手术后使用的抗排异药物，雷帕霉素在我国上市的短短几年时间里，市场得到了快速发展。进入21世纪后，随着肾移植等器官移植手术在全国各地省市级医院陆续开展（估计全国每年要做几万例肾移植手术），雷帕霉素市场空间不断扩大。

    自2000年以来，我国免疫抑制剂市场发展速度极其迅猛。据有关部门报道，我国免疫抑制剂市场总规模已接近20亿元，其代表品种有山地明、新山地明和赛斯平（均为“环孢素A”口服制剂）以及其他一些老品种。
    由于美国生产的雷帕霉素在我国未能获得行政保护，故国内企业可以生产雷帕霉素。据了解，自2001年至今，SFDA已先后批准了7家企业生产雷帕霉素，其中浙江新昌制药厂、福建科瑞药业、杭州中美华东制药、华北制药科研开发公司4家为雷帕霉素原料药厂。获批准的雷帕霉素统一命名为“西罗莫司”。
    近年来，国产雷帕霉素口服制剂类抗排异药的销量迅速上升。有消息称，目前我国生产的环孢素A年产量已达2吨左右，而雷帕霉素产量则已超过环孢素。这是因为国内企业经过工艺革新，突破了生产雷帕霉素的技术壁垒。目前，四川宜宾韦希药业公司的雷帕霉素年产能力已达1吨。此外，天津新美科技公司也有一定的雷帕霉素原料药生产能力，产品不仅供应国内市场，还有少量出口至海外市场。估计国内雷帕霉素的总产能已达5吨（但实际产量可能没有那么多，因为药厂必须根据订单来制定产量），这已大大超过国内开发上市较早的环孢素A的年产量。
     我国雷帕霉素目前国内市场的总规模估计在5亿~6亿元左右，总体上仍低于山地明（环孢素制剂）的销量，其原因在于医生的使用习惯。环孢素在我国上市已有20多年历史，故医生对其非常熟悉；相比之下，雷帕霉素制剂在我国上市不过几年，多数医生对其并不十分了解。相信随着国产雷帕霉素制剂成本不断下降和售价越来越便宜，今后国产雷帕霉素制剂有望成为国内抗排异药物市场上的主力品种，并超越山地明的销量。
      据悉，美国市场上雷帕霉素口服剂的零售价为每百片（1mg/片）525美元，而另一种品牌的雷帕霉素口服片（雷帕鸣）每百片售价为694美元，按器官移植病人每天需口服6片雷帕霉素计算，美国患者每天需要付出的总费用为30~40美元。而我国生产的西罗莫司口服片（及国产雷帕霉素制剂）每百片（1mg/片）零售价为580元人民币（有些省市的售价还要便宜），病人每天的费用为10元左右，可见其费用要比进口品低得多。而7~8年前，进口雷帕霉素制剂口服液的价格高达每剂1000多元人民币，这非普通工薪阶层病人所能承受。虽然现在国产雷帕霉素制剂的价格比几年前已大幅下降，但业内人士表示，目前我国企业已掌握了雷帕霉素高产发酵的新技术，令产品成本大大降低，今后此药的价格仍有较大的下降空间。
    2005年，西方研究人员发现，雷帕霉素除了有抗排异作用外，还可以用作植入式心脏血管支架的涂膜主药。
    在此之前，国际上的药物涂膜血管支架主要采用紫杉醇作为主药，以此预防冠心病人在植入血管支架后血管内腔出现再堵塞现象。雷帕霉素作为植入式血管支架涂膜用药这一全新用途，使其在国际市场销量大增，有后来居上之势，超越紫杉醇支架的销量只是时间问题。据数据统计，至2007年，国际市场上雷帕霉素制剂销售额已达15亿美元左右。
    最近，国外又有研究人员报道，发现雷帕霉素还有抗癌作用。据今年4月出版的美国医学杂志报道，芝加哥大学医学研究人员利用市售雷帕霉素口服片加上葡萄柚汁治疗黑色素瘤（一种欧美人常见的恶性肿瘤疾病），可大大提高其他化疗药物的抗癌效果，从而延长患者的存活时间。研究表明，雷帕霉素在进入消化道后很容易被酶分解，而葡萄柚汁里含大量的呋喃香豆素类成分，后者能抑制消化道酶对雷帕霉素的破坏作用，故能提高雷帕霉素的生物利用度。据说最早荷兰医生已发现：葡萄柚汁具有提高山地明的口服吸收效果的作用，现欧美国家医生将其应用到雷帕霉素制剂上。
    在美国其他州立医院，也有医生使用雷帕霉素口服制剂配合其他化疗药物治疗实体肿瘤取得良好效果。据说，凡使用了雷帕霉素片的肿瘤病人，其平均的存活率可延长28％，这是相当可观的效果，表明雷帕霉素协助抗肿瘤作用是确切的。
    但据了解，目前国内医院尚未将雷帕霉素用于除免疫抑制剂以外的其他用途（国内仅有少量进口雷帕霉素药物涂膜血管支架在临床上使用）。而且雷帕霉素作为抗肿瘤药物的新用途在国内尚未见诸报道。过去几年，癌症已成为我国发病率较快的病种，预计今后几年，癌症将超越心血管病成为国内主要死亡原因。故拓展雷帕霉素抗癌新用途，必将大大促进其总销量。
    总而言之，雷帕霉素是一只新型免疫抑制剂，也是一种多用途药物，相信随着我国雷帕霉素原料药生产技术的不断改进和产量的提高，雷帕霉素将有望成为国内一高速增长的品种，其市场发展空间十分巨大。
    资料
    雷帕霉素（又名“西罗莫司”）是西方研究人员于1975年首先发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物，其化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物。由于雷帕霉素发酵收得率较低及提取工艺较复杂等因素，该产品直到1999年方由美国家用化学品公司开发上市，并随后在欧美十几个国家陆续上市。
    当时FDA批准雷帕霉素的适应症并非是抗菌素而是“免疫抑制剂”。这是因为雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年临床史的环孢素。而且与环孢素相比，雷帕霉素口服液的剂量更小（每次仅需服2～3mg）、抗排异作用更强，且副作用更少，故雷帕霉素自上市以后，迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。

                                                                                                                                                                                                                    信息来源:医药经济报

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