一篇关于二代靶向药的文章

informa

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/13543780902762843
Second-generation epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer
Deborah Mukherji‌ & James Spicer‌

节选翻译了一些，希望能有些帮助。

通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的活动来治疗晚期非小细胞肺癌是已经确认的有效疗法。第一代EGFR抑制剂特罗凯和易瑞沙已用于二，三线治疗。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂正处于研制阶段，第二代药物的研制目标是提高药效和克服第一代药物的初级/次级耐药性。达到此目的的通常策略或是使用不可逆药物-靶体结合，或是多靶点抑制。本文对目前治疗非小细胞肺癌的一些二代靶向药物的早期临床研究作简要综述。

。。。目前EGFR靶向药物的临床测试的重点是研究靶向药物作为一线治疗药物在经临床和分子学特性所选病人中应用的治疗效果。...日本二期试验，遴选了84个
病人，其中20个存在EFGR基因突变。16个女性病人使用易瑞沙作为一线药物，有效率为75%，一年生存率为88%。西班牙，297个病人中有37位存在EFGR基因
突变，其中的21个病人，有效率达90%，（6例完全缓解，13例部分缓解）。

尽管这些一代药物对敏感病人的治疗在用药初期可获得临床和影像学的优异效果，但是，长期服用不可避免会出现耐药。耐药出现的中位时间约为12个月。然而，一些病人可以稳定2-3年。耐药性的出现是因为EFGR的二次突变，致癌基因MET的增强也是可能的原因，另外，有30%-50%病人的抗药性尚未找到原因。

对于具有基因突变的病人，西班牙肺癌组所进行的3期临床试验表明，使用易瑞沙比一线化疗药物可以获得更长的无进展期。

。。。

处在研究阶段的二代药物

EKB-569 (Pelitnib, Wyeth, Madison, 新泽西，美国)
靶点：EGFR, 39
最大耐受剂量：75mg/天
副作用：皮疹，恶心，虚弱。
一期临床初步结果：
1）59例无效，24例至少8周稳定（1例33周），2例易瑞沙耐药有效
2）对于存在基因突变的晚期非小细胞治疗的结果尚在分析中。
3）二期研究结果尚在分析中。


HKI-272 (Neratinib, Wyeth, Madison, 新泽西，美国)
靶点：EGFR,90;HER2,60
口服
最大耐受剂量：320mg
副作用：
一期临床：
1）23例乳腺癌中，7例部分缓解，一例稳定24周
2）12例非小细胞肺癌，尚未发现确定疗效，但是5例易瑞沙和特罗凯耐药病人病情稳定24周
二期临床正在进行中。

CI-1033 (Canertinib, Pfizer, Ann Arbor, 迈阿密， 美国)
靶点：EGFR,0.5;HER2,19;HER4,7
口服
最大耐受剂量：500mg/天,一周一次；250mg/天，7天给药，7天休息；150mg/天，天天给药。
副作用：皮疹，腹泻，
初期结果：
1）皮肤鳞癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，稳定病情
2） 对存在基因突变的病人，作为一线药物与紫杉醇和卡铂联合使用，一期临床：
10病人部分缓解（25。6%），11例病情稳定（28。2%）中位生存期12。4月，中位无进展期5.1月
3） 对铂类化疗失败病人
166例病人中：1年生存期（29%），有效稳定病情（20%）

BIBW2992 (Boehringer Ingleheim, Ingleheim, 德国)
靶点：EGFR,0.8;HER2,14
最大耐受剂量：50mg/天
1）1例病人30mg/天，出现间质性肺部病变，停药恢复。11例病人试验6个月。这12例非小细胞肺癌，3例部分相应
2）与紫杉醇联合用药：2例部分缓解（未确认），7例稳定（其中5例为非小细胞癌），
副作用：疲惫，皮疹，粘膜炎，腹泻
3）与多西他奇联合用药：14例稳定（45%）
副作用：胃肠，血液反应
4）基因突变病人（6人）单药治疗：5人部分缓解，一人病情稳定
副作用：皮肤反应，腹泻
5）易瑞沙和特罗凯耐药病人的治疗正在临床试验中


Lapatinib (Tykerb, GW-572016, GlaxoSmithKline, Middlesex, 英国)
靶点：EGFR,10.8;HER2,9.3
1）已用于存在HER2突变乳腺癌患者
2）随机病人，未经化疗的非小细胞癌患者，支气管癌或无吸烟史，试验因无效而停止
目标人群（56例），1例部分缓解，11例稳定超过24周
非目标，1例缓解，12例稳定超过24周
3例存在突变，无一例有相应。

PF-299804 (Pfizer, Ann Arbor, 迈阿密， 美国)
靶点：EGFR,6;HER2,45.7;HER4,73.4
最大耐受剂量：60mg
1）试验患者中94%对其他靶向药物耐药，45%无吸烟史
副作用：腹泻，皮疹
29例患者，2例部分缓解，8例稳定
2）二期临床进行中

Vandetanib （Zactima, ZD6474, AstraZeneca）
靶点：EGFR,500;VEGFR-2,40;RET,300
最大耐受剂量：300mg
副作用：腹泻，皮疹，无临床症状QTc延长
1）随机双盲二期试验（单药，联合化疗药物）
相较易瑞沙单药，稳定期延长，作为三线药物临床试验中。
多西他奇联合用药，与化疗单药相比，无明显改善。

XL647 (Exelixis, Inc, 三藩， 加洲，美国)
靶点：EGFR;HER2;VEGFR-2
口服
1）一期，部分响应
2）亚裔，女性，无/轻微吸烟史，非小细胞癌晚期：
34例部分响应（有/无突变），所有有突变病人临床受益
副作用：腹泻，皮疹，疲劳，恶心，无临床症状QTc延长

AEE788 (Novartis International AG, Basel, 瑞士)
靶点：EGFR,2;HER2,6;VEGFR-2,77
临床试验中

专家观点：
一代靶向药特罗凯对于延长未经遴选的患者生存期有关联。对于有基因突变的病人，靶向药可以显著延长生存期提高生存质量。
对于选择病人进行靶向药的临床试验，仍存在争议，相关科研正在进行中-如何选择病人的研究正在进行中。目前，临床指标仍是医师确定选用化疗药还是一代靶向药作为二线治疗方案的主要依据。

特罗凯和伊瑞沙的进一步发展受限于早期临床试验时未选择特定受益患者，二代靶向药物的临床试验，应注意选择患者。基于不可逆结合和多靶点机制的二代药物有望提高药效克服耐药，从而获得批准。多靶点Vandetanib是目前在二代药物研制开发中发展最快的，已经作为二线药物和化疗药联合在进行三期临床试验。不可逆结合双靶点药物HKI-272，CI-1033，BIBW2992 正处于临床二期试验中，试验对象是特罗凯/伊瑞沙耐药的非小细胞癌患者。HKI-272的试验对于确定有效病人和耐药机制的研究具有重要意义（试验进行中）。BIBW2992用于一代靶向药耐药患者的试验也正在进行中。一些初步结果预示这些二代药物有取代一代药物的可能。对于一代靶向药作为一线治疗和维持治疗的临床试验也正在进行中。现在预测二代靶向药物的地位，还为时尚早。

已经明确地是具有EGFR突变的肿瘤对于靶向药具有强烈地敏感性。基于分子科研的二代药或许可以和一代药物一样在非小细胞癌的治疗中起到重要作用。

informa

Nature
Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M
Wenjun Zhou, et.al.

希望总是有的。只能简单地概括：

发现一种可能较易瑞沙或者HKI-272不易出现耐药性的新药：WZ4002.实验室测试完成，现需要进行临床试验。

憨豆精神

非常感谢楼主!!

kangwd

我们的希望!妈妈坚持!

hemingw

谢谢提供的新资料。

jasperztzt

国内有临床实验吗？

妈妈要健康

同问，现在在国内开展临床了吗

swing220

谢谢提供新消息！请问对于一代靶向药作为一线治疗的临床试验是什么时候？现在吗？