局部晚期非小细胞肺癌治疗策略和循证依据

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复旦大学附属肿瘤医院　　傅小龙　　朱正飞

　关于局部晚期NSCLC，文献上尚无统一明确的定义，通常是指绝大部分临床分期为III期患者。根据AJCC/UICC分期标准(第6版)，临床III期定义为：原发肿瘤(T)：侵犯到胸壁或膈肌(T3)或侵犯到纵隔、大血管、气管、食管和/或椎体等(T4)；淋巴结(N)：同侧纵隔或隆突下淋巴结转移(N2)，或锁骨上、对侧纵隔淋巴结转移(N3)；远处转移(M)：无(M0)。III期也包括T3和同侧肺门淋巴结有转移(N1)而M0患者，但其治疗疗效显著优于同期别其他患者。恶性胸水虽然属于T4，但其临床生物学行为类似于远处转移。因此局部晚期NSCLC多数是指除T3N1M0和恶性胸水外的临床III期患者。（最新的分期已改变，请读者注意，hdbys注）
　　局部晚期NSCLC存在着不同预后亚群，其中最主要亚群见于不同N2状态水平。对于N2，Ruckdeschel等将其划分成四种预后显著不同的亚型。IIIa1：术前和术中未发现而术后病理确诊有N2淋巴结转移；IIIa2：术中发现N2单组淋巴结转移；IIIa3：术前分期检查N2淋巴结有单组或多组转移，但转移的淋巴结无固定；IIIa4：N2呈大块状或多组转移表现，转移的淋巴结固定[1]。但何谓大块N2(BulkyN2)迄今为止文献上无统一定义，有作者定义为CT显示纵隔淋巴结短径>1cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶存在者。但该定义可能依据不同中心和不同外科医生水平而有差异。

大多数学者对于非小细胞肺癌完全切除术后的辅助放疗持否定态度。但是我们应该看到的是，把PORT研究的结果直接照搬到目前的临床实践中有其自身缺陷。第一、纳入的临床研究每组样本量偏小，时间跨度大(40余年)，这将造成病人的入选标准(病期和病理类型)、手术采用的方法及规范程度、随访状况和局部控制定义等存在很大差异性；第二、多数研究中术后放疗所使用放疗设备和技术落后：以往所用放疗设备多为60Co，放疗剂量也无客观剂量分布曲线等，这些将造成放疗相关性损伤增加。第三、术后放疗的技术参数参差不齐：这包括术后放疗范围，放疗的时间、剂量分割等。既使在现代医学发达的日本，2007年所报道[13]的一组术后放疗技术参数中可见，不同中心差异甚大，表现在所采用模拟定位技术方式，所给布野方式，照射范围和术后放疗剂量等方面，特别是术后放疗所需要照射范围各中心和各医生之间存在显著差异性。即便有以上的原因，PORT研究的亚组分析[10]也显示出在III期(N2)的患者术后放疗并没有增加死亡风险。

事实上从严格意义上讲，肿瘤术后有残留的患者术后治疗的问题并不是辅助治疗的问题，而是挽救性治疗的问题。目前在NCCN的指南[23]中，对于术后切缘有残留的患者如果不能接受再次手术治疗则可以考虑同步化放疗，这是把其归入到不可手术的局部晚期非小细胞肺癌中进行考虑的，但这样的推荐目前还没有高级别的证据支持。

诱导化疗所引起的毒性反应加大，以及诱导化疗后肿瘤细胞的加速再增殖降低了治疗的作用可能是导致疗效没有提高的原因

因此采用对非小细胞肺癌有效但毒性更小的药物进行巩固化疗可能是未来需要研究的方向。但是到目前没有有力的证据支持同步化放疗后需要进行巩固化疗。

T4期的肿瘤在过去被认为是不可切除的，但随着外科技术的发展，目前有部分T4的患者被认为是可以手术的，也就是说有部分IIIB期的患者被认为是可以手术切除的。但手术在IIIB期的患者中仅限于纵隔淋巴结没有转移的，也就是T4N0/1的病例。因为一旦发现纵隔淋巴结转移，患者的预计生存时间明显缩短，而手术治疗的难度明显加大，手术的并发症和死亡风险明显提高，因此认为这部分患者不适合手术治疗，这在NCCN[23]和ACCP[40]的最新治疗指南中均得以体现。

而较认可的是肺上沟瘤首先采用同步化放疗然后再考虑手术

三、局部晚期NSCLC综合治疗总策略
　　(一)　临床分期为IIIA1-2 NSCLC
　　尽管有非常完善的术前分期检查，包括CT，PET，以及纵隔镜，但仍然有部分患者在术中和/或术后的病理检查才发现同侧纵隔淋巴结发生了转移。这部分患者的手术已经进行完毕，术后治疗的策略如下：
　　完全切除术后者建议术后辅助化疗[9]；
　　完全切除术后者建议术后辅助放疗[10,11,14,15]；
　　完全切除术后者不建议术后辅助同步化放疗[21]；
　　不完全切除后术后肿瘤残留者采用化放疗同步治疗；
　　(二)　临床分期为IIIA3 NSCLC
　　这部分患者过去被认为是可手术的，随着新的化疗药物不断出现，手术和放疗技术不断发展，一些临床研究的亚组分析显示部分患者得益于手术的参与。因此，这批患者可以有如下的治疗策略：
　　建议先行新辅助化疗，有效者再考虑手术治疗[51,52]；
　　建议先行新辅助化放疗，有效而且不以牺牲全肺切除为代价可以考虑手术参与综合治疗[53]；
　　建议同步化放疗[30,31,32]；
　　建议同步化放疗加巩固化疗[38,39, 23]；
　　不建议同步化放疗前进行诱导化疗[34]；
　　(三)　临床分期为IIIA4期NSCLC
　　这部分患者在开始被判断为不可手术切除，因此首先的治疗是考虑非手术的方法，但也有人试图应用诱导治疗的方法使肿瘤降期，再尝试手术治疗。策略如下：
　　建议同步化放疗[30,31,32]；
　　建议同步化放疗加巩固化疗[38,39,23]；
　　不建议同步化放疗前进行诱导化疗[34]；
　　(四)　临床分期为IIIB期，被认为是可以手术切除的患者
　　这部分患者虽然临床被诊断为IIIB期，但分期的依据是因为T4。随着外科技术的发展，目前有部分T4的患者被认为是可以手术的，也就是说有部分IIIB期的患者被认为是可以手术切除的。但手术在IIIB期的患者中仅限于纵隔淋巴结没有转移的，也就是T4N0/1的病例。治疗策略如下：
　　建议手术治疗[41,42,43,44,46]；
　　建议术后辅助治疗参照IIIA期患者；
　　建议新辅助化疗或化放疗后手术[49,50]；
　　(五)　临床分期为IIIB期，被认为是不可手术切除，但未出现恶性胸水和/或恶性心包积液的患者
　　这部分患者与不可手术切除IIIA期一起被称之为手术不能切除的局部晚期非小细胞肺癌。策略如下：
　　建议同步化放疗[31-33]；
　　建议同步化放疗加巩固化疗[23,38-39]；
　　不建议同步化放疗前进行诱导化疗[34]；