——大会主席吴一龙教授谈中国肺癌研究和诊疗现状

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——大会主席吴一龙教授谈中国肺癌研究和诊疗现状

    2009年8月27日至29日，第十一届全国肺癌学术大会在天津召开。大会由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，是我国肺癌诊治研究领域最高水平的学术盛会。1200余名参会者围绕2009国际肺癌分期、肺癌治疗新方法、肺癌早期诊断和分子标志物检测、Ⅰ期及局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）多学科治疗、中国临床试验以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的处理等专题，进行了学术交流和讨论。大会期间，还进行了中国抗癌协会肺癌专业委员会换届交接仪式，新一届委员会将进一步推动我国肺癌诊疗及研究工作向前发展。大会报道详见B2、B3、B7、B8版。

    据大会主办方透露，本届大会原本估计会有600名左右参会者，结果实际注册参会人数超过了1200名，我国肺癌研究及诊疗领域的活跃程度可见一斑。不过，大会主席、广东省人民医院的吴一龙教授更关注该领域的不足之处。他在接受记者采访时指出，我们的医生个体经验可能已经和国际接轨，但作为一个整体，与国际水平还存在不小差距。

    可手术肺癌：晚期病例过多

    吴教授说，近20年来，我国报告的肺癌外科治疗5年生存率一直没有显著改善，而国际上却在不断提高。最主要的原因是，目前我国肺癌外科治疗中局部晚期的病例仍然偏多，其比例达30%～40%，然而在国际上该比例为20%左右，而且相关指南已明确指出，手术对这样的病例疗效不佳。

    是什么原因造成了这种现状？吴教授认为，重要原因在于对治疗方法的评判标准存在差距。现在还有医生满足于“肿瘤切下来就好”，但这样的标准一般只用于良性疾病，对于恶性肿瘤，不仅要“能切下来”，还要保证患者“活得更久、活得更好”。吴教授说：“我们提倡晚期肺癌手术不应该太多，如果我们有意识地这样去做，我们自然会关心怎样发现早期病例。这就像一个连锁反应链条，我们扯动链条的一头，整个链条自然就会动起来，这样我们就可以推动肺癌的早发现、早诊断。”

    早期肺癌：过度治疗

    近年来，随着肿瘤内科的发展，人们对药物治疗的关注度逐渐提高，但有的医生在临床实践中会自觉或不自觉地出现偏差。例如，以前认为辅助化疗对ⅠB期NSCLC有效，但近来大量的研究证据表明这样治疗的益处并不大，从长远看化疗药物甚至会带来损伤。2008年发表的一项评价Ⅰ期肺癌辅助治疗疗效的研究对患者追踪了7年，发现死亡的患者大多不是死于癌症，而是化疗的毒副作用。“但是，我们很多医生仍然对ⅠB期患者进行辅助化疗，他们觉得把能用的治疗措施都用足了，患者出问题就不是他们的责任了，”吴教授认为，“这种行为并没有遵循循证医学证据，而是推卸责任。早期肺癌的过度治疗实际上也触及临床中的一个问题——医生是从保护自己出发，还是从患者利益出发。”

    局部晚期肺癌：治疗策略混乱

    “局部晚期肺癌的治疗目前是最乱、最不规范的，问题也最多。”吴教授用一句话概括了我国局部晚期肺癌的治疗现状，“就是先进的设备和落后的治疗策略之间的矛盾。”

    局部晚期肺癌一直是各学科非常关注的问题，因为外科、内科、放疗科都可以进行治疗。1995年，学术界总结认为多学科综合治疗模式是最好的。但现实却是并没有一种强有力的纽带在各学科间维系协调，造成了目前的混乱局面。在吴教授看来，局部晚期肺癌的治疗甚至有些退步，“2005年福建省肿瘤医院所作的荟萃分析，搜集到的文献都是比较同步放化疗和序贯放化疗，而2005-2009年发表的文献居然还有以单纯放疗、单纯化疗作为标准对照，这样的研究甚至还发表在我们的权威期刊上，这简直令人难以想象。”

    晚期肺癌：研究治疗不规范

    晚期肺癌治疗领域以内科治疗为主，吴教授认为我国的该领域临床研究还不够规范。例如，很多研究都标榜是“随机对照试验（RCT）”，但却未能阐述如何计算样本量，如何随机化分组，如何分层。另外，我国的临床研究，必须倡导多中心协作，现在国际上顶级的临床研究都是大规模多国多中心研究，而我国很多研究还停留在单中心数十例样本水平。
    晚期肺癌治疗中的不规范问题很普遍。例如，很多证据已经明确显示，NSCLC一旦进入二线治疗，选择单药化疗就已足够，而临床上却经常采用含铂双药方案，一种方案效果不佳就马上换另一种。吴教授说：“要知道我们治疗NSCLC的武器并不多，如果不分青红皂白一下子把所有武器都用完，一旦患者疾病进展，我们就没有武器可用了。”又如，新的治疗方法出现后，大家就一拥而上，什么情况都用，比如靶向治疗。

    推行晚期肺癌的规范化治疗，单靠医生的自觉是非常困难的。吴教授透露，他们正在计划借助医疗保险来推动规范化治疗，比如靶向治疗若用于经规范检测显示有靶基因突变的患者，医保将全覆盖，如果用于没有突变的患者则将拒付医疗费用。目前，他们已经与广州市医保办初步达成共识，近期可能将在广州试行。试行一年后将进行药物经济学分析，看整体用药费用能否下降，患者能否得到最好的治疗。吴教授希望，如果这种模式能达到促进规范化治疗的目的，就可能向全省甚至全国推广，从而给老百姓带来更大的福祉。

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晚期肺癌治疗中的不规范问题很普遍。例如，很多证据已经明确显示，NSCLC一旦进入二线治疗，选择单药化疗就已足够，而临床上却经常采用含铂双药方案，一种方案效果不佳就马上换另一种。吴教授说：“要知道我们治疗NSCLC的武器并不多，如果不分青红皂白一下子把所有武器都用完，一旦患者疾病进展，我们就没有武器可用了。”又如，新的治疗方法出现后，大家就一拥而上，什么情况都用，比如靶向治疗。

黄学文

2009年8月27日至29日，第十一届全国肺癌学术大会在天津召开。大会由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，是我国肺癌诊治研究领域最高水平的学术盛会。1200余名参会者围绕2009国际肺癌分期、肺癌治疗新方法、肺癌早期诊断和分子标志物检测、Ⅰ期及局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）多学科治疗、中国临床试验以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的处理等专题，进行了学术交流和讨论。大会期间，还进行了中国抗癌协会肺癌专业委员会换届交接仪式，新一届委员会将进一步推动我国肺癌诊疗及研究工作向前发展。大会报道详见B2、B3、B7、B8版。

    据大会主办方透露，本届大会原本估计会有600名左右参会者，结果实际注册参会人数超过了1200名，我国肺癌研究及诊疗领域的活跃程度可见一斑。不过，大会主席、广东省人民医院的吴一龙教授更关注该领域的不足之处。他在接受记者采访时指出，我们的医生个体经验可能已经和国际接轨，但作为一个整体，与国际水平还存在不小差距。

    可手术肺癌：晚期病例过多

    吴教授说，近20年来，我国报告的肺癌外科治疗5年生存率一直没有显著改善，而国际上却在不断提高。最主要的原因是，目前我国肺癌外科治疗中局部晚期的病例仍然偏多，其比例达30%～40%，然而在国际上该比例为20%左右，而且相关指南已明确指出，手术对这样的病例疗效不佳。

    是什么原因造成了这种现状？吴教授认为，重要原因在于对治疗方法的评判标准存在差距。现在还有医生满足于“肿瘤切下来就好”，但这样的标准一般只用于良性疾病，对于恶性肿瘤，不仅要“能切下来”，还要保证患者“活得更久、活得更好”。吴教授说：“我们提倡晚期肺癌手术不应该太多，如果我们有意识地这样去做，我们自然会关心怎样发现早期病例。这就像一个连锁反应链条，我们扯动链条的一头，整个链条自然就会动起来，这样我们就可以推动肺癌的早发现、早诊断。”

    早期肺癌：过度治疗

    近年来，随着肿瘤内科的发展，人们对药物治疗的关注度逐渐提高，但有的医生在临床实践中会自觉或不自觉地出现偏差。例如，以前认为辅助化疗对ⅠB期NSCLC有效，但近来大量的研究证据表明这样治疗的益处并不大，从长远看化疗药物甚至会带来损伤。2008年发表的一项评价Ⅰ期肺癌辅助治疗疗效的研究对患者追踪了7年，发现死亡的患者大多不是死于癌症，而是化疗的毒副作用。“但是，我们很多医生仍然对ⅠB期患者进行辅助化疗，他们觉得把能用的治疗措施都用足了，患者出问题就不是他们的责任了，”吴教授认为，“这种行为并没有遵循循证医学证据，而是推卸责任。早期肺癌的过度治疗实际上也触及临床中的一个问题——医生是从保护自己出发，还是从患者利益出发。”

    局部晚期肺癌：治疗策略混乱

    “局部晚期肺癌的治疗目前是最乱、最不规范的，问题也最多。”吴教授用一句话概括了我国局部晚期肺癌的治疗现状，“就是先进的设备和落后的治疗策略之间的矛盾。”

    局部晚期肺癌一直是各学科非常关注的问题，因为外科、内科、放疗科都可以进行治疗。1995年，学术界总结认为多学科综合治疗模式是最好的。但现实却是并没有一种强有力的纽带在各学科间维系协调，造成了目前的混乱局面。在吴教授看来，局部晚期肺癌的治疗甚至有些退步，“2005年福建省肿瘤医院所作的荟萃分析，搜集到的文献都是比较同步放化疗和序贯放化疗，而2005-2009年发表的文献居然还有以单纯放疗、单纯化疗作为标准对照，这样的研究甚至还发表在我们的权威期刊上，这简直令人难以想象。”

    晚期肺癌：研究治疗不规范

    晚期肺癌治疗领域以内科治疗为主，吴教授认为我国的该领域临床研究还不够规范。例如，很多研究都标榜是“随机对照试验（RCT）”，但却未能阐述如何计算样本量，如何随机化分组，如何分层。另外，我国的临床研究，必须倡导多中心协作，现在国际上顶级的临床研究都是大规模多国多中心研究，而我国很多研究还停留在单中心数十例样本水平。
    晚期肺癌治疗中的不规范问题很普遍。例如，很多证据已经明确显示，NSCLC一旦进入二线治疗，选择单药化疗就已足够，而临床上却经常采用含铂双药方案，一种方案效果不佳就马上换另一种。吴教授说：“要知道我们治疗NSCLC的武器并不多，如果不分青红皂白一下子把所有武器都用完，一旦患者疾病进展，我们就没有武器可用了。”又如，新的治疗方法出现后，大家就一拥而上，什么情况都用，比如靶向治疗。

    推行晚期肺癌的规范化治疗，单靠医生的自觉是非常困难的。吴教授透露，他们正在计划借助医疗保险来推动规范化治疗，比如靶向治疗若用于经规范检测显示有靶基因突变的患者，医保将全覆盖，如果用于没有突变的患者则将拒付医疗费用。目前，他们已经与广州市医保办初步达成共识，近期可能将在广州试行。试行一年后将进行药物经济学分析，看整体用药费用能否下降，患者能否得到最好的治疗。吴教授希望，如果这种模式能达到促进规范化治疗的目的，就可能向全省甚至全国推广，从而给老百姓带来更大的福祉。

    “前任主任委员吴一龙，现任主任委员周清华，候任主任委员王长利……”随着大会执行主席王长利教授的宣读声，新一届中国抗癌协会肺癌专业委员会正式亮相，图为当选的委员们在大会闭幕式上集体宣誓就职。（图/文张小边）


   责任编辑 张小边

肿瘤周刊


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石头会说话

不可否认的是，OS的延长是对NSCLC治疗进行疗效评估的金标准。ASCO年会上对SATURN研究的热烈反响尚未归于平静，刚刚落幕的WCLC年会又传来新的佳音：最新生存数据分析证实，SATURN研究中厄洛替尼维持治疗较安慰剂组显著改善了OS（12.0个月对11.0个月，P=0.0088，图1），将死亡风险显著降低了19%；即使是EGFR野生型的患者亦可从厄洛替尼维持治疗中显著获得生存益处（OS 11.3个月对10.2个月，P=0.0243）。此外，厄洛替尼维持治疗还显著提高了客观缓解率和疾病控制率，并延迟了疼痛症状的出现和镇痛药的使用，该组最常见的不良反应为腹泻和皮疹，但程度达到3级以上的比例仅分别为4%和9%，并且未对患者的生活质量带来不利影响。

    同期公布的分子标志物分析显示，EGFR基因突变的患者接受厄洛替尼维持治疗后疾病进展风险下降达91%（HR=0.09）。有EGFR基因扩增的患者从维持治疗中得到的PFS获益（HR=0.46）似乎大于无扩增者（HR=0.86），但在EGFR野生型患者中，有无扩增者接受厄洛替尼维持治疗疗效相似，表明EGFR扩增对疗效产生影响的真正原因可能是该群体同时具有较高的突变率。而KRAS突变状态对厄洛替尼维持治疗疗效未产生明显影响。

    在肺癌学界近年进行的多项维持治疗研究中，多西他赛、吉西他滨和吉非替尼维持治疗均仅延长了PFS（或TTP）而未改善OS。目前显著延长OS的维持治疗研究除SATURN外仅有应用培美曲塞的JMEN研究。对比这两项研究可以发现，SATURN研究中预后不佳的非亚裔、鳞癌和吸烟患者比例更高，因而具有更高的治疗难度。此外，JMEN研究中培美曲塞仅延长了非鳞癌患者的PFS和OS，而未能为鳞癌患者带来获益。SATURN研究中厄洛替尼维持治疗将鳞癌患者的疾病进展风险显著降低了24%。此外，厄洛替尼维持治疗后发生疾病进展的患者仍有71%接受了后续治疗，与既往晚期NSCLC研究中约50%的患者因体力状态恶化无法接受后续治疗的状况相比，显示出增加后续治疗机会的优越性。因此，厄洛替尼维持治疗为一、二线治疗之间架起了一座桥梁，使患者能在有限的治疗期内接受更积极的治疗，更大限度地延缓疾病进展，从而优化了晚期NSCLC的治疗框架。

    至此，SATURN研究的数据已充分证实，厄洛替尼维持治疗不仅能有效延缓疾病进展，更可改善患者的OS，对生活质量无不利影响并可改善疼痛管理指标，还能维持大部分患者的体力状态使其足以耐受后续治疗，其获益的广泛性使之适用于各种临床特征与分子标志物状态的患者。虽然目前认定维持治疗成为常规模式为时尚早，但至少对于一线化疗后疾病未进展且愿意积极接受治疗的患者而言，厄洛替尼维持治疗是一种可行、安全且疗效确切的选择，值得积极考虑接受该药维持治疗的机会。

    EGFR-TKI对EGFR基因突变者凸显优势

    对于EGFR基因突变患者，EGFR-TKI已在多项研究中相对于化疗显示出巨大的一线疗效优势。本届WCLC上有学者汇总了EGFR突变患者接受化疗或EGFR-TKI的多项研究，对PFS数据进行统计后发现，一、二线接受EGFR-TKI的疗效数值明显优于接受化疗者，其中接受厄洛替尼治疗者PFS尤为突出（表）。这项汇总分析纳入的西班牙肺癌协作组（SLCG）研究近期发表在《新英格兰医学杂志》上，其中EGFR基因突变者接受厄洛替尼一线或二线治疗后中位OS长达27个月（图2），这一数值大幅度超越了以往晚期NSCLC化疗研究的水平。由此可见，EGFR-TKI在EGFR基因突变患者中具有毋庸置疑的疗效优势，在临床上如能通过活检识别此类患者并给予EGFR-TKI治疗，将可能使患者获得较长久的缓解和生存。

石头会说话

同期公布的分子标志物分析显示，EGFR基因突变的患者接受厄洛替尼维持治疗后疾病进展风险下降达91%（HR=0.09）。有EGFR基因扩增的患者从维持治疗中得到的PFS获益（HR=0.46）似乎大于无扩增者（HR=0.86），但在EGFR野生型患者中，有无扩增者接受厄洛替尼维持治疗疗效相似，表明EGFR扩增对疗效产生影响的真正原因可能是该群体同时具有较高的突变率。而KRAS突变状态对厄洛替尼维持治疗疗效未产生明显影响。

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而KRAS突变状态对厄洛替尼维持治疗疗效未产生明显影响。

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2009年7月31日～8月4日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山召开。在个体化治疗浪潮席卷肿瘤学界的大背景下，本届WCLC深入探讨了组织学类型、分子标志物等个体化疗效预测因子对肺癌治疗的价值。

    作为新一代高效、低毒的化疗药物，培美曲塞（力比泰）近年来在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域中取得了诸多令人瞩目的进展，分别在一线和二线化疗中与标准方案建立了等效关系，JMEN研究最新数据首次证实该药维持治疗可带来总生存（OS）获益，在一二线治疗中架起了一座桥梁，而病理类型对培美曲塞疗效的预测作用更使其获得了个体化治疗的有力推动。

    病理类型对培美曲塞疗效具有预测价值

    在本届WCLC上，肺癌学界著名学者斯卡廖蒂（Scagliotti）等汇总了三项大型Ⅲ期随机对照临床研究的数据，凸显了病理类型对培美曲塞在各应用阶段疗效的预测价值。在JMDB研究中，培美曲塞+顺铂（PC）与吉西他滨+顺铂（GC）两种一线方案进行了比较，两组的OS无显著差异，而在预设的非鳞癌亚组分析中，PC方案的OS显著优于GC方案。JMEI研究则比较了培美曲塞与当时的二线标准药物多西他赛，两者的OS同样无显著差异，而非鳞癌患者接受培美曲塞的OS再一次较对照组占优。今年更新的JMEN研究率先在维持治疗模式下取得OS突破，其中非鳞癌患者接受培美曲塞维持治疗后OS较安慰剂组可显著延长5个月（15.5个月对10.3个月，图1），死亡风险降低30%，这种大幅度的获益使患者OS大大突破了传统化疗的疗效瓶颈（中位OS一般不超过12个月）。亚组分析则显示非鳞癌患者接受培美曲塞维持治疗获益显著，鳞癌患者则未从维持治疗中获益。

    在上述三项研究中，培美曲塞用于非鳞癌患者均较对照组显示出一定疗效优势，而在鳞癌患者中培美曲塞均未较对照组显示生存获益，提示病理类型可能对该药的疗效具有预测价值。本届WCLC年会上的这项汇总分析采用Cox模型对三项Ⅲ期随机对照研究的OS数据进行了处理，如统计学有显著差异，则表明培美曲塞用于非鳞癌患者可较对照组获得显著的生存获益，且获益的幅度超过用于鳞癌患者。培美曲塞用于不同病理类型时相对于对照组的风险比（HR）值也以Cox模型进行估算。

    该分析显示，无论在一线治疗、二线治疗或是维持治疗阶段，培美曲塞用于非鳞癌患者相对于对照组均可获得更大的生存益处（表）。