分子靶向药物研发分析

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分子靶向药物研发分析
前不久，在上海罗氏制药“特罗凯”（Taceva）中国上市两周年庆典活动上，《医药经济报》记者了解到，仅仅上市3年，治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物厄洛替尼（特罗凯）2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同比上升23%。
　　实际上由于市场前景可期，全球分子靶向药物的研发正如火如荼，仅在治疗非小细胞肺癌方面，目前全球就有100个在研的分子靶向药物，其中15％正处于Ⅲ期临床试验。

　　巨大的市场需求
　　同济大学上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授告诉《医药经济报》记者，分子靶向药物具有作用靶点明确、疗效较好、副作用相对较低的特点，对于治疗期间具有基因突变的癌症病人的生存期和生存质量都具有非常大的作用。而且，WHO针对肿瘤的定义已经发生了改变，即肿瘤是一种长期的慢性疾病。这使未来的肿瘤治疗发生了翻天覆地的变化。因此，能够使病人大大提高生存质量的分子靶向药物就被越来越广大的患者接受。
　　已上市的分子靶向药物目前主要集中在恶性肿瘤治疗领域，其良好的前景亦与肿瘤尤其是癌症越来越高发不无关系。世界卫生组织（WHO）官员在2009年初于美国亚特兰大市召开的国际肿瘤学年会上提出警告说，到2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。
　　而实际上在过去几年，世界抗肿瘤药物市场一直都在扩容。美国医药咨询公司Frost&Sullivan的统计数据显示，2004年全球抗肿瘤药物市场总销售额为240亿美元，2008年猛增至480亿美元，2009年将达到550亿美元或更高。
　　先声药物研究院院长助理檀爱民向记者举了两个例子：多靶点抗肿瘤药物Sutent在2006年上市以后，当年的全球销售额就达到了3.5亿美元，2007年其销售额上升到5.81亿美元，增长了166％；2007年，先声药业研发的新生血管抑制剂“恩度”上市，第一个完整年销售额即超过2亿元。“随着临床接受程度的增加，我们可以预计这些分子靶向药物的市场前景是非常巨大的。”

　　如火如荼的研发
　　巨大的市场前景引发了世界上科研机构和制药公司对分子靶向药物的研发热情。大型制药公司是否能在未来几年的激烈竞争中立稳脚跟，保持盈利增长，是否拥有良好的靶向治疗产品线将成为最关键的因素之一。
　　檀爱民告诉记者，目前在研分子靶向药物治疗的主要领域是抗肿瘤、糖尿病、风湿病、抗血小板聚集药等等，这些领域是目前的研发热点，越来越被世界上的科研院所和制药公司重视。
　　Ocrelizumab（R1594）是一种人源化抗CD20单克隆抗体，目前罗氏公司、Genentech和Chugai正在研发这种抗体。Ocrelizumab以B细胞为目标。作为一种人源化抗体，其具有致免疫性较弱、耐受性较强和使用较方便等特点，目前罗氏公司正在开展一项广泛性Ⅲ期研究，超过2,700名类风湿关节炎患者参加。
　　虽然分子靶向治疗药物疗效确切，但目前多数国家仅仅批准其用于传统化疗失败后的二三线治疗。制药公司巨头们正在忙于进行国际多中心临床试验，力图将分子靶向药物推往临床一线治疗。
　　目前，罗氏与OSIPharmaceuticals和Genentech协作，共同开展包含130项以上临床研究的广泛性研发项目，研究特罗凯和贝伐单抗等联用治疗早期肺癌的疗效，以进一步评估特罗凯是否有益于延长非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期。特罗凯研发项目中正在进行和计划进行的Ⅲ期研究包括一项随机Ⅲ期试验，其目的是评估中晚期非小细胞肺癌疗效。
　　即便如此，许多证券分析师对靶向治疗的盈利前景目前还是持观望态度。其中一个重要原因是，迄今为止，面市的分子靶向药物所针对的适应症谱都非常之狭窄。因此，无论是罗氏、诺华还是礼来，在美国、英国、日本、法国、德国、意大利和西班牙这7大药品消费市场，增加靶向治疗药物适应症的申请和临床试验都进行得如火如荼。
　　以第一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体贝伐单抗为例，根据罗氏公司2008年报，贝伐单抗2008年的全球销售额迅猛增长——增加37%，达到52亿瑞士法郎，其原因就在于它开发出新适应症。在欧洲，贝伐单抗越来越多地用于非小细胞肺癌和肾细胞癌治疗；在获得美国FDA的加速批准后，贝伐单抗对于转移性非小细胞肺癌和转移性乳腺癌治疗的运用得到扩大；在日本，贝伐单抗被批准用于转移性结直肠癌治疗。
　　目前，贝伐单抗的全球研发项目包括450项以上临床试验，约40,000名患者参与，涉及30多种肿瘤。卵巢癌、前列腺癌和胃癌等疾病治疗的Ⅲ期研究结果计划将在未来两年中发表。

　　中国的信心和表现
　　随着“中国元素”越来越被跨国制药公司重视，分子靶向药物也进入中国开展国际多中心的临床研究，为进入或者扩大中国市场做准备。如在上海开展的厄洛替尼与贝伐单抗的联合抗肿瘤Ⅲ期临床研究、多靶点分子靶向药物索拉菲尼抗肝癌Ⅲ期临床研究等等。而国内抗肿瘤分子靶向药物的研发亦已经取得较大进展，其中先声药业并购的新生血管抑制剂“恩度”已在全球首家上市，且拥有中国和美国专利。
　　檀爱民指出，与跨国公司相比，国内企业进行分子靶向新药开发具有不少优势，如：动物试验费与临床试验费用相对较低；由于病人较多，临床试验者招募比较快，因而推进临床试验较快。
　　吴一龙、周彩存等临床专家在接受记者采访时均表现出了对国产分子靶向药物研发的信心，但是，在新靶标基础研究与生物活性评价上，国内企业与跨国公司差距甚远。
　　对此有专家建议，要抢占分子靶向药物研发的制高点，一是基础研究要***在肿瘤发生发展中起关键作用的信号转导通路或过程，为靶向治疗提供基础。二是发展评价药物的细胞和动物模型是必须深入的领域。在加强基础研究的同时，也要加强临床研究。而如何克服基础研究与临床试验上的短板就成为摆在国内企业面前的一道难题。

　　资料链接

　　抗肿瘤分子靶向药物

　　目前在中国临床使用的抗肿瘤分子靶向药物有7个：贝伐单抗Avastin、格列卫Gleevic、特罗凯Taceva、易瑞沙Irresa、索坦Sutent、多吉美Nexavar、恩度endu，主要治疗非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、晚期转移性肾癌、胃肠间质瘤等。