癌症患者放化疗后易发生中毒性脑白质病

以马内利

    一位服用易瑞沙近两年的病友反映说近期复查发现有脑白质疏松症状，其主治医生说可能是因为长期服用靶向药物导致，这个情况之前还没有引起重视，从网上找到一些相关的资料，正在服用易瑞沙的病友平时可以关注一些。
转载自：http://www.fx120.net/JBZT/ZHONGL ... 502021108147990.htm
    脑白质病是一种大脑的结构性改变，以中枢神经细胞的髓鞘损害为主要特征，病变累及专门发挥高级大脑功能的白质束。其临床表现从注意力不集中、健忘和个性改变，到痴呆、昏迷，甚至死亡。

    而中毒性脑白质病是由多种毒性因素引起脑白质病：颅脑照射；药物治疗，如某些抗肿瘤药、抗生素及免疫制剂；滥用药物，如甲苯、乙醇、海洛因等；还有环境毒素等。在这些因素中，颅脑照射和抗肿瘤化疗是中毒性脑白质病非常确定的病因。随着肿瘤患者放、化疗的广泛应用，出现医源性脑白质损害的肿瘤患者越来越多。为了更好地认识这一病症，笔者就肿瘤放、化疗引起中毒性脑白质病的临床及其研究进行综述。

    　　中毒性脑白质病的表现

    症状与临床分度：脑白质病最显著的临床表现是精神状态的改变，即在没有失语的情况下有注意力、记忆力、视觉空间技能、执行功能和情感状态等其中至少一项缺陷。轻度病例表现为慢性意识模糊状态，伴注意力不集中、记忆力丧失和情感功能障碍；更为严重的病例则产生痴呆、意识缺失、木僵和昏迷等严重后遗症。而灰质的疾病则相反，是以累及语言、行为或感觉功能为主。如果脑白质发生了局灶性坏死，则精神状态改变比一般体征如偏瘫、感觉障碍和视力丧失突出。中毒性脑白质病的病变分布通常是弥漫性的，其临床分度总体上与白质损害的严重程度相平行。

    实验室检查：初步精神状态检查，包括评价注意力不集中的试验、鉴定记忆力障碍的三词延迟回忆试验、评价视觉功能障碍的时钟绘画和评价脑功能的交替运动序列。如果精神状态检查结果可疑，可进一步进行神经精神学测试。如果初步精神状态检查的前两类试验未发现任何缺陷，则可确定无可察觉的大脑损害；如果前两类试验发现异常，可进行大脑神经影像学检查。加权磁共振成像是首选检查手段，是鉴别早期或轻微脑白质病与精神疾病的重要手段，而CT仅能显示重度脑白质损害。

    诊断：确实有脑白质毒素接触史，如放、化疗和免疫治疗等，并排除其他脑白质损害原因，如遗传性脱髓鞘病等；接触毒源后发生精神状态改变，以及可能的剂量症状反应关系；有确凿的神经放射学证据，或典型神经病理结果。

    要重视肿瘤放化疗性脑白质病的研究

    为什么说颅脑照射和抗肿瘤化疗是中毒性脑白质病的非常确定病因？因为，随着肿瘤发病率的上升，以及肿瘤放、化疗和免疫治疗等广泛的应用，抗肿瘤治疗所致的脑白质病越来越多，所以，我们进一步认识肿瘤放化疗引起的脑白质病有着重要的临床意义。

    放疗性脑白质病：颅脑照射引起的神经毒性程度与接受照射的总剂量、时间、剂量—分割方案及受照容积有关。照射产生的脑白质病分为3期，即急性反应期、较持久的延迟反应期及严重的延迟反应期。急性反应期，脑白质呈斑点状可逆水肿；较持久的延迟反应期，脑白质广泛水肿及发生脱髓鞘病变；而严重的延迟反应期则发生脑血管坏死和血栓形成，进而造成髓鞘轴突消失。国外有学者对1980～1994年因颅脑放疗引起的脑白质病患者进行了统计，并通过29个项目对748例接受全颅治疗性照射的患者进行了研究；通过18个项目对368例接受预防性照射的患者进行了研究。结果发现，213例接受全颅治疗性照射和100例接受预防性照射的患者发生了脑白质病，而且神经行为障碍的发生与患者年龄、放疗总剂量、受照容积以及选择放疗的时机有关，同时发现脑白质病主要因全颅照射所致，局部照射较少发生。还有国外学者研究了100例进行过局部放疗照射的恶性星形细胞瘤患者，发现则很少有发生神经行为障碍的患者，但是在治疗后，生存期达1年以上的患者中，脑白质病患者逐年增多。一项对低度恶性脑胶质细胞瘤颅脑放疗的远期疗效研究发现，术后放疗可明显增加脑白质病的危险，使得患者生存质量明显下降，因此在选择放疗时应予以多方面的权衡。

    化疗性脑白质病：抗肿瘤药物引起的神经系统毒性早巳受到医学界关注。随着化疗强度的提高、药物剂量的增强，化疗所致的脑白质病报道亦逐渐增多。有研究发现，顺铂、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟达拉宾、塞替派、卡莫司丁、异环磷酰胺等均可引起脑白质病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和顺铂最为常见。化疗所致的神经毒性与给药途径、剂量及给药方法有关，化疗药物与颅脑照射联合应用更为有害，如顺铂加甲氨蝶呤与放疗联合应用。国外有学者研究了1304例急性淋巴细胞白血病患者采取静脉注射甲氨蝶呤，每平方米体表面积1000mg剂量治疗后的情况。其结果在可评价的1218例患者中。仅有95例即7.8%，发生了急性神经毒性。而另一位国外研究者则报道了16例急性淋巴细胞性白血病和4例恶性淋巴瘤患者，在诱导——强化治疗阶段进行鞘内注射甲氨蝶呤预防脑膜白血病，治疗前后分别以磁共振成像进行检查评估，发现有8例，即40%，在治疗后出现脑白质病，其中有6例顺利完成化疗，病情缓解；另2例则出现精神状态失常并呈进行性发展。有研究发现，5-氟尿嘧啶的神经毒性可能与组织缺乏二氢嘧啶脱氢酶有关。此外，患者在应用卡莫氟过程中亦有发生脑白质病的报道，因此研究者建议为减少患病风险可采取分次口服给药。国外研究者发现，1例大剂量化疗后骨髓移植并给予α干扰素进行免疫治疗的患者，1年后出现了典型的脑白质病，采用白细胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘内注射每周1次，共4周，8个月后患者的临床症状改善，磁共振成像检查也显著好转。虽然有关化疗引起脑白质病的报道越来越多，但尚缺乏不同化疗药物致病率的资料，人们对其病理生理学机制的认识也有待进一步深入。

    　　脑白质病的防治

    多数脑白质病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取适当的预防措施，患者的症状可明显改善。而脑白质病的治疗方法有一定的局限性，目前也无统一的治疗方案，因此，预防非常重要。治疗大多采用大量糖皮质类固醇，亦可用抗凝治疗。曾有6例因5-氟尿嘧啶化疗引起脑白质病的乳腺癌患者，其中5例在出现症状早期经糖皮质类固醇治疗临床症状改善。此外，临床证实，这些患者的脑白质病出现与其年龄、性别、病理及乳腺癌分期无关。因此，研究者认为，5-氟尿嘧啶一旦诱发脑白质病，应采取大剂量糖皮质激素治疗。对甲氨蝶呤毒性引起的脑白质病可采用甲酰四氢叶酸钙治疗。对于脑白质病特异性治疗的开展，需要确定哪些抗肿瘤药物可致脑白质损伤，以及化疗对脑白质损伤的部位，如髓鞘、轴突、少突胶质细胞、星形胶质细胞以及脑白质脉管系统等。未来非特异性治疗包括诱导完好少突胶质细胞对脱髓鞘轴突重新进行修复，形成新的髓鞘；或行胚胎干细胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突胶质细胞。

    总之，抗肿瘤治疗引起的中毒性脑白质病越来越多，但发病率尚不清楚。医师对放、化疗神经毒性的正确认识有利于防止或减少其毒性，但治疗措施尚需根据其特殊的病理生理学机制进一步研究。

ksxb

西医治疗 目前尚无特效疗法。
1． 激素 促肾上腺皮质激素和皮质类固醇治疗在本病的活动期有效，可促进病情的缓解，但不能改变疾病的最后结局。甲基强的松龙每次1000mg（或地塞米松20～30mg)溶于5％葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注（12～14小时滴完)，每日1次，用3～7次后改口服强的松，每日60～80mg，1次口服；病情稳定后，逐渐减量停药，常规减量需经8～14周，有的甚至需要更长。肾上腺皮质固醇类药物副作用大：长期服用后出现向心性肥胖、满月脸、痤疮、精神症状、消化道出血；腹部及躯干部脂肪沉积，乃至下腹部及臀部见粗大的皮下组织断裂；骨质疏松及股骨头坏死等副作用。应用激素治疗注意补充钙、钾等。有溃疡病、结核病、糖尿病、精神病、高血压病等禁用。在长期使用激素时，为避免其副作用，可合并应用兔疫抑制药物。
2. 其他免疫抑制剂
（1)硫唑嘌呤：每次50mg，每天2次，若无明显不适，剂量增加，每次100mg，每天2次；或硫唑嘌呤与皮质类固醇药合用，硫唑嘌呤可连用3年，每1～2月用甲基强的松龙1000mg，溶于5％葡萄糖溶液，每日1次，做静脉滴注，作冲击治疗连用3次。硫唑嘌呤副作用有抑制骨髓功能、恶心、呕吐、腹泻和肝功能损害等，应用硫唑嘌呤治疗时应定期查血象和肝功能。
（2)环磷酰胺：一般采用短程大剂量冲击疗法，每次400～500mg溶于5％葡萄糖500ml静滴，用药10～14天，总量80～100mg／kg。维持剂量50mg，每日2次静注，用药1年以上。因副反应多数病人不能坚持用药。副作用有白细胞减少、血尿、膀胱癌和白血病等。用药期间应注意补充液体要多饮水，定期检查尿液，一旦发现血尿则应及时停药。
3、转移因子疗法 本疗法可使机体恢复正常免疫反应，预防感染，延缓病情进展，对轻、中度病人均有效。每次用转移因子2ml（IU)皮下注射，第1个月注射3次，以后每个月1次， 连用6个月；再每2个月1次，连用17个月，在两年内共注射20次。
4、预防和治疗感染 感染是引起急性发作的主要诱因之一，要特别注意预防感冒。如有感染要及时应用抗生素或抗病毒药物。
5、对症治疗
（1) 痛性痉挛发作：用卡马西平或苯妥英钠，每次0．1，一日3次。（2) 奇痒：处置同上。（3) 尿失禁：膀胱痉挛尿失禁可服普鲁本辛、654－2。（4) 尿潴留：膀胱肌收缩乏力尿潴留可用新斯的明、吡啶斯的明。（5)震颤：可服安定、异烟肼、吡哆醇、心得安等。（6)三叉N痛：口服卡马西平或苯妥英钠。
6、其他：
1)血浆交换疗法 采用血浆交换疗法治疗MS，是基于体液因子在发病机理中起一定作用。可单用血浆交换，也可并用激素或其他免疫抑制剂。两周内进行5次血浆交换，每次交 换血浆量相当体重的5％左右，并口服8周小剂量的环磷酰胺（每日2mg／kg)。副作用在血浆交换过程中，可出现短暂性头痛、血压下降。在血浆交换前半小时，肌注阿托品0．5mg可避免。此疗法价格昂贵，难以推广应用。
2)体疗： MS在一次急性发作后，病人难免出现步态不稳、手足笨拙、痉挛性瘫痪等，在病情缓解后，适当的开展体育疗法，肢体功能练习，防止肌肉萎缩、关节强直、降低肌张力，对保持肢体功能有一定作用。
3)水疗：水疗可以控制水温，又能涉及广泛的肌群而减少疲劳，对MS是一个较好的物理疗法。  
中医治疗 一、辨证论治：
1、肾阳虚损：
治法：温补肾阳，填精补髓。
方药：二仙汤与右归饮加减。仙灵脾、仙茅、巴戟天、制附子温肾补精；生地、山萸肉、杜仲滋阴补肾，善补阳者阴中求阳；当归养血活血，润肠通便；鹿角胶填精补髓，全方共奏温补肾阳，填精补髓之功。
2、肝肾阴虚：
治法：滋补肝肾，填髓补精。
方药：左归饮为主方。山萸肉、菟丝子、牛膝、龟板胶补益肝肾；鹿角胶填精补髓；知母、黄柏滋阴清热。全方共奏滋补肝肾、填髓补精之功效。
3、痰湿中阻：
治法：清热化痰，健脾和胃。
方药：温胆汤与三秒散加减。二陈汤燥湿化痰，健脾和胃；枳实、竹茹清热、行气、消痰；苍术、黄柏清热燥湿。全方共奏清热化痰，健脾和胃。
4、气虚血瘀：
治法：益气通络、活血化瘀。
方药：补阳还五汤加味，黄芪补气；当归赤芍、川芎、桃仁活血化瘀；地龙通络；牛膝、制首乌补肝肾。诸药共奏益气通络、活血化瘀、滋补肝肾之功。
5、脾胃虚弱：
治法：健脾益气。
方药：四君子汤加味。人参、黄芪为君药，大补元气，健脾养胃，白术、茯苓、山药、甘草健脾渗湿，佐以丹参，活血化瘀，补而不滞。诸药共奏益气健脾之功，促中州之运化。
二、其他治疗：
1、葵花子油：每次30～40ml，1日1次。
2、玉米油：每次30～40ml，1日1次。  
中药 1、金匮肾气丸：适用于肾阳不足型， 每次1丸，1日3次。
2、健步虎潜丸：适用于肝肾不足型，每次1丸，每日3次。
3、杞菊地黄丸：适用于肝肾阴虚型，每次1丸，1日3次。
4、石斛夜光丸：适用于肝肾不足、视物不清，每次1丸，1日3次。
5、明目地黄丸：适用于肝肾不足、视物不清，每次1丸，1日3次。
6、知柏地黄丸：适用于阴虚火旺型，每次1丸，1日3次。
针灸 （1)体针：上肢瘫取穴肩髃、曲池、外关、合谷、治瘫穴等；下肢瘫取穴环跳、髀关、风市、足三里、阳陵泉、三阴交、悬钟、昆仑、迈步等；构音障碍取穴廉泉、合谷、通里；吞咽困难取穴天突、廉泉等；尿潴留取穴关元、气海、中极、肾俞；便秘取穴足三里、阳陵泉、天枢、大肠俞、中脘等。
（2)水针：又称药物穴位注射疗法。根据临床需要选穴，如下肢取足三里、承山、阳陵泉、阴陵泉。注射药物有VitB1、VitB12、地塞米松、当归、红花等注射液，用0．9％生理盐水稀释后用，每次选2～3穴，每穴注射0．5～1．0ml，隔2日1次，5～7次为1疗程。  
推拿按摩  
中西医结合治疗 根据病情可具体选择。
1．急性期或复发期的MS 如症状和体征均较轻者或对激素治疗无效者，可单用中医药疗法来控制病情，改善临床症状。
2．急性期或复发期的MS 如症状较重者采用中西医合治，西药采用大剂量激素静脉给药（冲击疗法)，同时配合中医辨证施治加中药汤剂，待病情缓解后激素逐渐减量直至停药，中药根据临床辨证选药连续服用。
3、缓解期 缓解期MS病人中，有少数可无症状，也无神经损害体征，此类病人应定期到神经科门诊复查，密切观察病情，并采用补肾为主的中医药较长时间治疗，防止复发。现代医学研究证明，中药，特别是补肾中药，活血化瘀中药，可以调节机体免疫功能，具有抗炎、抗过敏作用，又可提高机体的抵抗力。较长时间服用中药可延长缓解期，对预防复发有所裨益。
另外， MS病人反复发作后多数病人留有感觉异常，如麻木、束带感、运动障碍等在中西药对症治疗同时，亦可配合功能训练、针灸、按摩等综合康复治疗，可改善病情，预防复发和降低病残率。  
护理 急性期或复发期要卧床休息，室内空气要清新，室温要适度，避免受凉；过热环境对急性期症状恢复不利，避免蒸气浴，日光浴。瘫痪肢体要注意功能位，并要定时做被动运动，防止关节挛缩或强直；对瘫痪重的病人要定时翻身、按摩，特别是二便失禁者要加强护理防止褥疮，小便失禁者要训练定时排便，形成自动膀胱。恢复期配合气功、针灸、功能练习等综合治疗促进神经功能恢复。  
康复  
预防 1．积极锻炼身体，开展体育活动，增强体质，则“正气存内、邪不可干”。
2．预防感冒。MS病人多数是因感冒而发病或复发，所以，预防感冒很重要。
3．高温可阻碍神经传导，要避免用热水浴与其他热疗等。
4．病情缓解者，要长时间服用中药，可巩固疗效，延长缓解期，防止复发。
5. 预防并发感染，避免过度疲劳、精神紧张和情绪波动可减少复发。

向前

大夫和我说 脑白质病和脑皮质病都是按一个方法治疗，我爸昨天开始睁开眼睛，但是整体机能衰退，只能别人帮助翻身。我12月7号回家之前他就不太说话，到现在完全不说话。不知道是全脑放疗还是易瑞沙的副作用，也或者这次化疗卡铂也起了推波助澜的作用。喘气很浅不均匀，心率经常130，
我爸从07年底吃了7个月的易瑞沙，08年6月开始出现抗药（他自己认为是因为吃胃药才提前耐药，因为胃酸大于5易瑞沙作用大概会减半）。但是易瑞沙到底能不能吃吃停停，我不敢说，因为感觉如果癌细胞没有被压制住，停药时候就是癌细胞反抗的最好时机，如果癌细胞抓住这个机会也许变的更强，停药再吃药不一定能达到第一次吃药的效果。就像第一次耐药后，很多人过一段时间再吃依然有效，但肯定不如第一次持续有效时间长。不过这些都是感觉，大家还是得根据自身的情况衡量决定。

weiwuzi

顶一下吧。很有用的信息，感谢大哥对大家的关心和指导！

mjl

没想到以马的帖子会提到这个，我知道以马说的这个病友，我和他网上交流过。我妈可能也是这种情况，但我不大肯定，因为到现在我也没有找神经内科的专家看过片子。
我妈是08.2.28开始用易的，用易期间没有检查，生活质量较高。
到10.15开始有轻微症状，但我爸直到18号早晨才告诉我，然后19号住院检查。
19号那天是自己走路到车站的，只是思维有点混乱，右侧手脚轻微的不好使。
住院后做增强核磁，显示有异常信号但却不是异常强化灶。
我带着片子问诊韩宝惠、吕长兴、王滨江等肺癌方面专家，他们都说，看片子肯定有问题，所以即使看不到病灶但结合病史及目前症状还是建议全脑放疗试试。但老家医院神经内科医生坚持认为有脑部疾病，于是我到华山医院问诊。
由于没挂到神经内科专家的号，我就去了放射科，花了60元阅片。那个医生把片子放上以后片刻就不假思索的说：“脑白质病，脑转不除外”
本想第二天也就是10.31号早起去神经内科挂专家号，可就在这时我爸来消息说要出院了，因为我妈从19号住院后发展非常迅速，从能走能吃能说话发展到卧床糊涂大小便失禁。在连续3天3夜几乎滴水不进的情况下，11.1号出院回了老家。
住院期间用药情况：10.19号停易，开始特罗凯，用特到11.1号结束
                  每天甘露醇，其中有几天加了地塞米松。（问诊韩宝惠的时候说看片子并未看到水肿及出血）
出院后用药情况：葡萄糖、脂肪乳、甘露醇，都是间断使用。易瑞沙特罗凯等抗癌药物全部停掉。
妈妈出院后，先是继续恶化，到11.10号左右忽然开始有了好转，能吃饭了，每天还能说几句话。然后到11.17号左右，又恶化，到23号左右开始了好转，此次好转一直持续到现在，到今天已经能自己扶着东西走10多米，我打电话回去也能和我交流了，只是思维还不大清晰，有的话我要说两遍她才懂。

[ 本帖最后由 mjl 于 2008-12-26 21:33 编辑 ]

mjl

这是我妈妈10.24号的增强核磁的报告单。
出院后我们全家都很悲观，甚至做好了最后的准备。妈妈卧床那段，有几天甚至仅仅靠着葡萄糖维持生命，还起了鸡蛋那么大的一块褥疮，多亏炎龙推荐的熊氏再生膏才好的。如果确实是脑转移，没有任何对症治疗，应该是不大可能出现好转的。
我想不仅放化疗，还有抗肿瘤药物都会引起中毒性脑病，而这种病具有可逆性，所以在停药后我妈出现了好转。我没查到易瑞沙所致脑白质病的资料，但查到了一篇贝阀单抗的资料。http://www.chinapharm.com.cn/html/lcyy/1143104032625.html
这几天我妈妈背部又开始疼痛，脸也开始有点肿。和没用易前的症状差不多。现在不知该怎么办。她对止痛药反应很大，吐得厉害。化疗的话，身体也难以承受，而易瑞沙，，，也不知该不该继续用了。。。。

clf6019

我见过脑转的病人,从转移那天起一直到现在活了两年多了,生活还基本能自理,对你妈妈的情况,我认为还是不"化"为好,也不要再乱吃药了,过好每一天比什么都强,值得注意的是要止住痛,生存质量才能得到保证,勇敢点面对现实,一切都会好的.

我是小猫

MJI 我觉得现在还是继续易瑞沙增量服用。我妈妈也脑白质，但是是不是中毒性的我不清楚，每次都有提到脑白质，有一段时间我妈妈卧床不起，满嘴胡言乱语，到了立遗嘱的时候。经过一段时间以脑血栓的治疗后，奇迹的又恢复了。病情总是反反复复，我母亲病情进展的时候我也很苦恼，正版易瑞沙因为太贵，虽然又买到了2009年1月到期别人低价转给我的正版易，但是还是杯水车薪。最近她是一天一片半india+西乐葆一天2粒，下午清肺散结丸一小瓶，晚上王笑民的中药主要调节睡眠和食欲。我最最近重感冒，昨天大晚上又跑去挂急诊因为喝了一种止咳糖浆，心跳加速，周末也没有看我妈妈，中午我妈妈过来看我，因为怕传染她，保持了3米的距离，我还带上了口罩，妈妈说她现在比以前更能走了，每天要到超市，不是买一个烤白薯，就是买一个糖葫芦。 让你妈妈增强活下去的勇气，病情会峰回路转的。

妈妈我的骄傲

谢谢以马大哥提供的信息，学习了。

海月

感谢以马的贴,至少我觉得在老妈身上是得到了体验的。
妈3月初第一次化疗时，脑CT正常，第二次化疗前做的颅脑平扫，诊断“两侧基底节腔隙缺血灶”，建议做脑核磁，在我的要求下，医生开了MRI单子，做完结论是“符合腔隙性脑缺血灶表现”；第三次化疗前，检查的脑CT结论就变成了“多发腔隙性脑梗塞”，我们的主治大夫并没有重视，认为是老年人常见病。
我总是感觉老妈的这个脑部出现问题和化疗有直接关系，但自己也说不出所以然来，吓得自己总想：妈妈不会是脑转了吧？毕竟小细胞是很容易脑转的。