第十一届全国临床肿瘤学大会暨2008年CSCO学术年会

呢喃柠檬

抗肿瘤血管靶向化疗：晚期NSCLC新的治疗标准？（一）

作者：韩宝惠　 上海胸科医院 2008-8-25 11:45:43 点击：29 次
【大 中 小】 肿瘤靶向治疗是进入21世纪肺癌治疗最具希望的治疗策略，与传统的细胞毒药物不同，分子靶向治疗可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，而这些位点在正常细胞通常不表达或很少表达。因此，靶向治疗的药物是具有高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。其最大的特点是靶向治疗的安全性和耐受性好，毒副反应轻微，临床应用具有非常大的优势。近年来靶向治疗以惊人的速度和独特的疗效引起了广大从事肿瘤治疗的广泛关注，新的靶向治疗药物日新月异，新的治疗方案、治疗策略不断加入临床研究和临床实践，这其中既有成功的联合也有失败的经验，从这些众多的循证医学证据中我们究竟能够获得哪些启示？应当怎样指导我们的临床实践？本文就此进行这方面的综述并谈些体会。

一、 化疗联合EGFR靶向治疗肺癌的现状

        从靶向治疗开始进入临床应用，肿瘤学家们就试图将靶向治疗与传统化疗相结合，以获得二者是否具有相加或协同作用的答案。INTACT1、INTACT2 以及Talent、Tribute研究先后比较了吉非替尼和厄勒替尼与泰素+卡铂与健则+顺铂二个化疗方案与单化疗的随机研究，INTACT-l试验分为三组，分别为GP化疗方案联合 gefitinib 500mg/d、gefitinib 250mg/d和安慰剂口服。三组的PFS时间分别为5.55月、5.85月和5.98月，MST时间分别为9.92月、9.92月和11.07月，1年生存率为43%、41%和45%。INTACT-2试验也分为三组，分别为TC方案联合gefitinib 500mg/d、gefitinib 250mg/d和安慰剂口服。三组的PFS时间分别为4.67月、5.32月和5.06月，MST时间分别为8.74月、9.82月和9.92月，1年生存率为37%、41%和42%。结果显示gefitinib联合化疗在生存期或其它方面均未提高治疗疗效。


        TRIBUTE试验比较了紫杉醇＋卡铂以及紫杉醇＋卡铂联合Tarceva150mg/天治疗初治NSCLC患者，两者缓解率、疾病进展时间(TTP)和生存率亦无明显差异，反见Tarceva组皮疹和腹泻的发生率显著增加。

        其它的研究包括健择、顺铂+Aprinocarsen一线治疗晚期NSCLC 结果没有提高缓解率和生存，但不良反应发生率明显增加；泰素、卡铂+Lonafarnib及Bexarotene(选择性视黄醇类X受体(Retinoid X receptor, RXR)激动剂)一线治疗晚期NSCLC结果也为阴性，无生存优势。

        IMC-C225(抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体)首先被批准应用于结肠癌的治疗。一项IMC-C225联合NP治疗晚期NSCLCII期随机研究，入组对象：初治IV期NSCLC(腺癌42%、鳞癌42%)，DDP+NVB+C225和单NP化疗各43例，RR：IMC-C225组：31.7%，化疗组20%，TTP：4.7 VS 4.2, 结果显示未见疗效增加。)Her2 的单克隆抗体赫塞汀(Heceptin)与化疗(NP方案)联合未见提高疗效。

        这些研究对应用EGFR-TKI 和EGFR-Ab类靶向治疗药物联合化疗提出了挑战，那就是二种不同的有效治疗方法联合应用并非是简单的作用相加，而需要从机理和临床方面做出深入的研究，发现可能的最佳组合。这也预示着如果化疗与靶向治疗均以肿瘤细胞作为作用靶点可能难以取得疗效相加或协同作用。化疗联合EGFR靶向治疗药物效果未能获得叠加的可能原因有以下几种：EGFR-TKI将癌细胞同步化于G0-G1期，此阶段的癌细胞对化疗不敏感；EGFR-TKI和化疗药物均作用于同一类癌细胞，化疗的作用掩盖了EGFR-TKI的作用；化疗直接或间接的影响了EGFR的表达和/或功能，使EGFR-TKI的相应靶点表达下降或消失，影响其疗效结果与单纯化疗相比化疗联合靶向治疗并未增加疗效。

二、 针对肿瘤新生血管靶向治疗药物

        1971年Folkmam在新英格兰杂志上首先提出肿瘤生长依赖血管形成的概念。当肿瘤直径超过2mm,直接由微血管提供的营养已不能满足其生长需要，此时肿瘤的生长依赖于新生血管运送营养物质。经典的肿瘤新生血管的形成途径大致可分为三期: 第一期为无血管期或称为血管前期。此期持续3-6天。肿瘤完全处于静止状态，靠弥散获得营养。第二期为血管形成期。此期肿瘤组织有新生血管形成。靠这些血管获取营养和排泄代谢产物。第三阶段为生长旺盛期，此期肿瘤生长到一定阶段就会向周围组织侵袭及发生转移。血管形成在恶性肿瘤形成的病理过程中起重要作用，体积超出1mm3-2mm3的肿瘤不仅需要新生血管维持营养，供给和排泄代谢产物，还需要提供有利于转移的途径，把癌细胞转移到靶器官。只有完成血管化的肿瘤，其体积和细胞数才能快速增长。

        肿瘤新生血管是有别于针对肿瘤实体的靶点，它主要作用于肿瘤新生血管内皮细胞，抗肿瘤新生血管主要靶点是VEGF 和 VEGFR的通路，主要途径是采用VEGF或VEGFR的单克隆抗体或VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，相关途径的靶向新药的肿瘤治疗策略已被证实是行之有效的。肿瘤新生血管的生成是一个非常复杂的调控网络，涉及多个基因群的相互作用。缺氧是一个重要的诱导因素。在缺氧状态下，多种促血管生成因子的表达被上调。缺氧环境中的肿瘤细胞增强了缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor, HIF-1)的表达和活性。HIF-1是肿瘤生长过程中的一个重要调节因子，活化的HIF-1可与缺氧反应元件(hypoxia response elements, HREs)结合，促进许多血管生成相关基因的转录，从而促进肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤的增殖和转移。同时肿瘤新生血管形成受控于血管生成刺激因子和抑制因子之间的力量对比，即肿瘤血管开关学说，刺激因子力量超过某一临界点，血管新生就启动，这一过程取决于两种因子之间的相对平衡。到目前为止刺激因子已经报道的有30多种，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)，碱性和酸性成纤维细胞生长因子(bFGF 和aFGF),胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphrylase TP),血小板衍生生长因子(pDGF), 肿瘤坏死因子(TNF),白细胞介素-8(IL-8),肝细胞生长因子(HGF),胰岛素样生长因子(IGF)。抑制因子包括血管抑素(angiostatin),内皮抑素(endostatin),凝血栓蛋白(TSP-1)等。

三、 肿瘤新生血管靶向治疗单药疗效

        针对抗肿瘤新生血管的药物大体分三类：第一类血管生成诱导剂能特异性地靶向血管内皮细胞，包括VEGF家族和促血管生成素。第二类血管生成诱导剂由细胞因子、化学因子和酶组成，例如bFGF-2。第三类诱导剂包括TNF、TGFβ。目前针对这些血管生成诱导剂的抑制因子已经被开发出来，并已进入临床试验。

(一) 重组人源化VEGF单克隆抗体(rhuMAb VEGF, Avastin)

        rhuMAb VEGF是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，实验已证明Avastin能抑制多种人肿瘤细胞株生长，且与化疗药物具有协同作用。Ⅰ期临床试验结果显示，每公斤体重每周应用3mg Avastin能使肺癌患者血清VEGF降至不能检测到的水平。当与多种化疗药物联合应用时未见交叉药代动力学反应。在一项Ⅱ期随机临床试验中，试验组应用卡铂加Taxol，并联合应用7.5mg/kg Avastin治疗ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，对照组则应用同样化疗药物，而不加Avastin。高剂量Avastin组肿瘤近期有效率明显高于对照组和低剂量Avastin组，而肿瘤进展时间和中位生存时间亦明显长于对照组和Avastin低剂量组(表1)。
表1　Avastin和化疗治疗晚期NSCLC随机对照Ⅱ期临床试验结果
  TAX+CBP化疗 Avastin7.5mg/kg+化疗 Avastin(15mg/kg)+化疗
病例数 32 32 32
有效率 31.3% 21.9% 40%
TTP(月) 6.0 3.9 7.0
中位生存期(月) 14.9 11.6 17.7


        Avastin不常见的毒性反应为大咯血，并导致4例患者死亡。此外，亦有少数患者出现少量鼻出血。目前，美国ECOG正在进行Avastin治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。有咯血的患者和鳞癌患者为排除病例。

(二) SU5416

        SU5416是一种类醌类衍生物，能抑制Flk-1酪氨酸激酶和C-Kit介导的信号传导。Ⅰ期临床试验结果显示SU5416的主要副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发烧。

(三) SU6668

        SU6668为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。SU6668能抑制Flk-1、PDGFR、bFGFR。临床前结果显示：SU6668能明显抑制人肺癌裸鼠移植瘤的生长。然而，由于Ⅰ期临床试验结果表明毒副作用大，难以进行进一步临床试验。

(四) ZD6474

        ZD6474：一种新型口服、作用于VEGF、EGF 和RET 受体酪氨酸激酶抑制剂。它是首个双通路抑制剂可同时作用于VEGFR和EGFR的信号通路抑制剂，可阻断肿瘤新生血管的关键信号传导通路，这就意味着该药可同时阻止肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。根据日本所做的I期临床研究显示：ZD6474 300mg/d具有良好的耐受性和抗肿瘤效果(9例NSCLC患者中4例PR)，主要副反应为皮疹、腹泻QT间期延长。据一项单药ZD6474 300mg/天与单用易瑞沙250mg/天II期临床研究显示：ZD6474具有更高的肿瘤缓解率和更长的无进展生存期(PFS)，对预后较差的肺癌患者，PFS的增加更明显[11]。其它一些小分子VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂如SU11248，AG113736，反应停，TNP-470，ZD6126和ZD2171均已开始了临床I-II期研究。

(五) CP-547，632和其它酪氨酸激酶抑制剂

        CP-547，632是一种口服VEGF-2酪氨酸激酶抑制剂。此外，它还能靶向抑制EGFR、PDGFR和其它酪氨酸激酶。Ⅰ期临床资料显示临床应用安全，副作用少。正在计划Ⅱ期临床试验。其它正在开发的酪氨酸激酶抑制剂包括CO-358，774，PTK787/ZK225846和ZD4190，其中ZD4190被用于靶向治疗SCLC。

(六) 内皮抑素?

        内皮抑制为胶原十八C端一个20kd的蛋白质，由184个氨基酸组成。1997年，O’Reilly等发现了血管内皮抑素(endostatin)，并证明人体内有极微量的内皮抑素存在。O’Reilly在体外实验发现Endostatin对牛毛细血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内实验证明Endostatin可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长，对动物移植瘤有明显的抑瘤作用。EntreMed公司于1998年10月至2000年7月在美国的三个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。结果证明：该药的安全性好；有1个患者达到PR，20%的患者达到MR，30%的患者病情稳定(SD)，有的稳定时间达1年之久。

        在鼠Lewis肺癌模型，endostatin能抑制肺癌生长，20mg/(kg·d)的endostatin几乎能使移植瘤完全消失。临床试验结果证明：15－600mg/m2的重组人endostatin临床耐受性好。我国首家开发endostatin药物的厂家是先声药业。他们从1998年开始进行重组人血管内皮抑制素(endostatin YH-16)的研究。这个药物与美国EntreMed公司开发的产品有所不同：EntreMed公司采用的是酵母菌作为表达载体，而本品则是大肠杆菌，并对蛋白质的结构做了一些有意义的修饰。该产品于2001年7月通过国家药品监督管理局的审批，开始进入临床研究。我国医科院肿瘤医院于2001年8月～2002年3月对该药进行了Ⅰ期临床试验。与EntreMed公司的药物相比，YH-16的不良反应基本没有过敏，但有心血管方面的轻度反应，YH-16的低剂量组也有轻度头晕的反应。YH-16在Ⅰ期没有出现DLT，符合这类药物的特点。

        Ⅰ期临床的连续给药耐受性和药代试验有10个患者参加，均是晚期且多种治疗失败后病情进展的患者，6男4女。剂量为7.5、15、30mg/m2，(4，3，3)给与YH-16静脉滴注每日120分钟，连续28天，观察安全性，并评价临床疗效。10例患者的反应主要是轻度的心脏反应，包括偶发室早、一过性T波低平和胸闷。在第一个28天的治疗周期里，未见DLT。但在以后的治疗中1例患者出现过比较严重的心律失常(Ⅲ度)，对症处理之后未出现其他不良反应。疗效评价采用生活质量(QOL)评价和肿瘤客观疗效评估方法。10例患者均完成了28天的连续治疗。7.5mg/m2剂量组的生活质量有较明显的好转，患者感到食欲增加，精神好，QOL评分改善级别不等；30mg/m2组的QOL也有所改善，但有不同程度的疲劳感；肿瘤客观疗效评价显示：1例恶性黑色素瘤的患者［15mg/(m2·d)］骨扫描显示骨转移灶明显好转，但该患者的肿瘤部位曾经因放疗后出现皮肤严重损伤，肿瘤不可测量，所以评价为轻度缓解(MR)，且病情稳定达7个月，另有7例病情稳定，2例疾病进展。对于疗效为SD的患者休息2周后继续使用YH-16，并取血做药代分析和抗体分析。药代动力学显示第2个疗程的药代浓度与第1周期无显著差异，没有看到前一周期药物的蓄积现象，也没有看到血药浓度有所下降；抗体检测显示：在连续给药的患者血中，第5、10、29天均无抗体产生，在第2个疗程的抗体检测中也未出现阳性反应。因此，在YH-16的连续给药中抗体对治疗的影响可能不大。Ⅰ期临床研究的结果显示YH-16在使用中比较安全，未观察到MTD。

(七) 反应停

        反应停具有免疫调节和抗血管生成作用。反应停能抑制bFGF和VEGF介导的血管生成。此外，它还能抑制TNFα和COX2；改变ICAM表达和修饰细胞外基质。每天应用100~500mg反应停的主要副作用是疲劳、恶心和呕吐。ECOG目前正在进行一项Ⅲ期临床试验。试验组应用卡铂+taxol和胸部放疗加反应停治疗，而对照组则应用安慰剂加同样方案放化疗治疗。该随机对照试验正在进行中，尚未报告试验结果。对SCLC的Ⅱ期试验结果显示：卡铂加Vp16和反应停临床耐受良好，目前正计划进行Ⅲ期临床试验。目前法国正在进Ⅲ期随机双盲对照试验治疗SCLC，以评价反应停联合Vp-16、DDP的疗效，其结果有待发表。

(八) Squalamine

        Squalamine是来自源于鲨鱼肝脏中一种氨基固醇衍生物，通过一种独特的机制抑制血管生成，即通过调节血管内皮细胞的pH浓度而达到抑制内皮细胞分裂的作用。Ⅰ期临床试验结果显示Squalamine耐受良好，体内抗肿瘤血管生成的疗效与血浆浓度有关。治疗进展期NSCLC的ⅡB期临床试验尚未公布结果。应用Squalamine联合卡铂和Taxol治疗ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，临床耐受性好，但实验结果未显示出Squalamine有延长生存的作用。

(九) Celecoxib

        环氧氧化酶2(COX2)是一种诱导还氧化酶(COX-2)的特异性抑制剂。1996年被开发和应用，主要用于风湿免疫系统疾病。COX-2能促进介导炎症过程和癌症等病理状态的前列腺素的形成。COX-2诱导产生的前列腺素能促进新生血管形成从而维持肿瘤细胞的生存和生长，促进肿瘤形成,COX2还能促进肺癌血管生成，抑制肿瘤细胞凋亡，诱导放疗耐受。在人类的结肠癌，乳腺癌，前列腺癌和肺癌的活检组织中均有COX-2的高表达。且有研究证实COX-2/前列腺素E2信号通道在NSCLC恶性表型形成中起到关键作用。对移植瘤小鼠的研究表明，西乐葆能抑制COX-2的这种作用，抑制小鼠肺癌和结肠癌的生长。并能降低小鼠原发性肺癌和纵隔转移瘤的瘤负荷，降低A549细胞中PGE2产生，增强肿瘤对放疗及化疗药物的敏感性。COX2抑制剂已广泛地应用于炎症治疗，但其抗肿瘤作用近期才被人们所认识。在临床前模型中，celecoxib被证明有抑制肿瘤生长的作用。Ⅱ期临床试验结果证明celecoxib能增加Ⅰ-ⅢA期NSCLC应用Taxol联合卡铂行术前新辅助化疗的疗效。美国COX2联合化疗的II期临床研究发现长期使用COX2抑制剂可使患者心脏病事件的发病率增加2.4倍。对此，美国FDA提出谨慎长期使用COX2的劝告。

(十) ZD6126

        ZD6126是一种具有独特抗肿瘤血管生成的新靶向制剂。与其它抗血管生成靶向药物不同的是ZD6126能阻止肿瘤新血管形成。ZD6126能靶向性地直接引起肿瘤中已经存在的内皮细胞的损伤。ZD6126能与肿瘤内皮细胞骨架的微管结合，引起肿瘤血管内皮细胞损伤，血管闭塞和肿瘤中心广泛坏死。在体内试验还发现ZD6126能增加放疗敏感性。ZD6126的主要毒副作用是剂量有关的厌食、乏力、头痛、恶心、呕吐、疼痛、便秘和气短。静脉滴注ZD6126后4~6小时，循环中的内皮细胞数目大约增加2倍，表明其对内皮细胞有损害作用。

(十一) 整合素拮抗剂

        EMD121974和SCH221153属于靶向作用于血管内皮细胞整合素α/v的新型抗血管生成靶向药物。整合素家族是内皮细胞表面分子异二聚体，整合素通过控制内皮细胞移行、分化、增殖和凋亡在血管生成中起重要作用。整合素还能调节VEGFR2信号。临床前研究结果显示对肺癌移植瘤具有抗血管生成和生成抑制双重作用。Ⅰ期临床试验结果显示EMD121974每平方米体表面积给予1200mg耐受良好，其主要副作用为乏力、皮肤发红、恶心、呕吐和皮肤搔痒。

(十二) TNP-470

        TNP-470是一种人工合成的烟曲霉素类似物，通过抑制蛋氨酸多肽酶阻断血管生长。蛋氨酸多肽酶在血管内皮细胞增殖中起关键作用。临床前研究结果显示TNP-470可使内皮细胞静止，而非细胞毒作用。当TNP-470连合Taxol或其它细胞毒化疗药物时肿瘤消退、稳定，并改善预后。最近对TNP-470联合Taxol治疗包括NSCLC在内的恶性肿瘤中的作用，进行了Ⅰ期临床试验。试验结果表明TNP-470临床耐受好，与Taxol有部分药代动力学干扰作用。部分患者出现轻度感觉神经异常，但为可逆性。6/16的NSCLC患者获PR，其中60%为复治患者。
从上述抗肿瘤新生血管药物单药治疗的临床I-II期研究结果可以看到，此类药物单药抗肿瘤治疗疗效不佳，尤其是对肿瘤负荷较大的晚期肿瘤患者，因而，抗肿瘤新生血管药物不宜采用单药治疗。

四、 抗肿瘤新生血管联合化疗

        ECOG—E4599研究是Bevacizumab与化疗联合的随机临床试验，该研究自2004年7月开始，共878名晚期NSCLC患者入选临床实验。由Vanderbilt大学医学中心Sandler教授负责，研究比较了NSCLC标准化疗方案紫杉醇+卡铂联合或不联合Bevacizumab对ⅢB或Ⅳ期NSCLC疗效的影响。中位随访9.4个月，结果显示化疗加Bevacizumab组(434例)比标准联合化疗组(444例)，中位生存期分别为12.5个月、10.2个月，临床缓解率分别为27%、10%，肿瘤无进展生存时间分别为6.4个月、4.5个月。1年和2年生存率：Bevacizumab组为51.9%，22.1%。而对照组为43.7%，16.9%。临床研究中，最常见的严重不良反应时肺出血，其中6例病人发生咯血，4例死亡，这6例患者得肿瘤均位于大血管旁，5例肿瘤内有空腔形成或发生坏死，其中4例为鳞癌，总体来说Bevacizumab会使化疗毒性增加。该研究首次证实Bevacizumab联合化疗能够显著提高复发或远道转移的NSCLC无疾病进展时间(TTP)、延长生存时间，显示了Bevacizumab在肺癌治疗中的重要地位。该项研究也是10年来标准化疗(紫杉醇+卡铂)联合靶向药物改善晚期初治NSCLC生存为数不多的阳性研究，也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究，这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。因此ECOG推荐，对于没有禁忌证(有出血史、脑转移)的晚期非鳞型NSCLC患者，紫杉醇 /卡铂联合Bevacizumab可作为一线治疗的参照方案，美国NCCN也于去年修订了NSCLC治疗指南，将Bevacizumab联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的推荐方案之一。

        2007年ASCO年会来自德国的Magengade 教授报告了由120个多中心，随机双盲对照，1050例的大样本III期临床研究结果。本次第12届世界肺癌大会也对该项研究进行了大会报告(表2)。
表2　健则＋顺铂GP联合Avastin治疗晚期NSCLC随机对照临床试验?
  GEM+DDP化疗 Avastin7.5mg/kg+GP Avastin(15mg/kg)+GP
病例数 347 345 351
有效率 20% 34% 30%
TTP(月) 4.7 6.1 6.1


        从欧洲多中心研究结果提示对于抗肿瘤新生血管与化疗联合治疗的一线治疗可能对多种化疗方案均有效，而且对于低剂量与“标准”剂量均能提高疗效，这二项研究的结果对今后肺癌一线治疗将具有重要意义。
国际上目前正在进行的扩大研究有：⑴IB一ⅡA NSCLC病人Bevacizumab辅助卡铂/紫杉醇化疗研究；⑵Bevacizumab结合erlotinib治疗复治的NSCLC；⑶ECOG(东部肿瘤协作组)对结合/不结合Bevacizumab的卡铂/紫杉醇治疗ⅢB(有恶性胸腔积液)或转移性的NSCLC的研究。

        抗血管生成药物可抑制血管内皮细胞增殖和新生血管生成，避免了EGFR-TKI类药物将癌细胞同步化于G0-G1期的作用，在化疗杀灭肿瘤细胞的的同时抑制肿瘤的新生血管生长导致的肿瘤增殖及转移，是抗血管生成药物联合化疗获得阳性结果的可能原因。

        血管抑素(恩度，endostantin)I期临床提示有效率为3%，安全性及耐受性良好。国内由孙燕院士负责的化疗联合抗血管生成药物(恩度)III期临床研究(诺维本+顺铂与诺维本+顺铂+恩度(内皮抑素)共有493例非小细胞肺癌入组，治疗组缓解率35.4%，对照组RR为19.5%；P<0.001； TTP治疗组为6.3个月, 对照组为3.6个月, 1年生存率治疗组62.7%, 对照组为31.5% P<0.001。

        我国自行研制的肿瘤血管生成抑制剂如恩度、参一胶囊等联合化疗进行的临床试验也取得了令人满意的结果。参一(Rg3)胶囊通过抑制基质金属蛋白酶表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能有效抑制肿瘤组织VEGF的表达。参一胶囊联合化疗对晚期NSCLC的临床试验也显示了较对照组的明显优势。该实验分为试验组22例，化疗(NP或MVP方案)+参一胶囊;对照组19例，化疗(NP或MVP方案)+安慰剂.结果:与对照组相比，试验组患者的近期有效率、TTP、中位生存期和1年生存率分别为45.45%、6月、13月和68.18%，均明显高于对照组15.79%、3.4月、9月和36.84%，且有统计学上显著差异(P＜0.05);毒副反应也较对照组轻，但无统计学上显著差异(P＞0.05)。

        ZD6474联合多西紫杉醇二线治疗NSCLC的II期临床试验127例显示：与多西紫杉醇单药相比，多西紫杉醇联合ZD6474有延长PFS的趋势。

        肿瘤新生血管抑制剂的实验研究揭示无论是VEGFR单抗还是血管内皮抑素对已经形成的血管作用较差，抗肿瘤新生血管其作用的靶点是肿瘤新生血管，而非肿瘤细胞本身，抗肿瘤新生血管抑制剂单药的疗效往往较低，在肿瘤治疗策略上必须采取化疗消灭原发肿瘤，也就是要使抗肿瘤新生血管治疗要取得疗效，其前提是必须经过基础治疗(如有效的化疗)使肿瘤负荷显著下降，肿瘤活性(尤其是肿瘤分泌的促血管生长因子)明显下降，在此基础上加用抗肿瘤新生血管治疗阻断肿瘤新生血管生长，切断肿瘤的生长供应系统，可以起到加强基础治疗(化疗)疗效和延长疗效时间的作用。由于抗肿瘤新生血管的作用特点，今后其应用的范围会对肿瘤强化治疗后期，肿瘤负荷显著下降后，维持和巩固治疗以及肺癌术后辅助治疗可能更为有效。

[ 本帖最后由 呢喃柠檬 于 2008-12-24 06:52 编辑 ]

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五、 联合多靶向治疗

        Tarceva联合Avastin二线治疗NSCLC I/II期研究，40例复发NSCLC，年龄59岁，腺癌30例， 27例应用过二个以上方案化疗，治疗方法: Tarceva 150mg/天，Avastin 15mg/kg IV，21天为一周期。I期未达到剂量限制性毒性，副作用为轻中度皮疹、腹泻和蛋白尿，两药间无相互作用，PR 7例 (17.5%)、MR 2例 (5%)、SD 14例(35%)，MST 9.3月，TTP 4.6月。初步分析显示中位生存期为12.6个月，中位无恶化生存期为7个月，1年生存率估计为54%[22]。易瑞沙联合昔洛葆治疗IIIB-IV期初治NSCLC研究：共有31例入组， 有效率为16.1%，TTP 为2.8个月，生存率为7.2个月。

        联合靶向治疗可作用于肿瘤细胞生长的不同靶点，如针对EGFR-TKI与VEGR位点的药物，不同靶向药物的联合应用可能具有抑制互补作用，从而达到相加或协同作用。由于新的众多靶向治疗药物在最近几年内纷纷上市，可以预见不同作用靶向药物之间如何联合将是今后的研究重点，各种不同靶点组合的联合多靶向治疗一定会得到更大发展。
上述试验结果使人们对抗血管生成药物充满希望,但随着抗血管生成药物临床应用的日益广泛,哪些患者可以最大程度地从这类药物中获益成为下一步研究的热点。

        靶向治疗作为一项极具潜力的新方法，已逐渐成为肺癌临床标准治疗的一部分，其进一步研究和应用将大大改善肺癌患者的整体生存和生活质量。然而靶向治疗与化疗相结合的治疗效果还处于研究和探索阶段，作为一个崭新的治疗策略，它在临床应用中应该扮演什么样的角色？这其中仍有非常多的问题需要在应用性基础研究和临床研究中逐一研究并加以解决。而化疗联合抗血管生成药物的所产生的令人鼓舞的结果必将对今后靶向治疗联合常规化疗的应用起到促进作用。

参考文献

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呢喃柠檬

作者：周彩存　 上海市肺科医院 2008-9-12 17:50:01
http://www.mdweekly.com.cn/article.asp?id=9905

肺癌是世界上常见恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%左右，绝大多数患者在获得诊断时疾病已发生远处转移，失去手术与根治性放射治疗的机会，姑息性化疗成为他们治疗的主要选择。肺癌又属于老年性疾病，50%以上晚期肺癌患者的发病年龄在65岁以上。最近SEER资料显示诊断时美国肺癌的中位发病年龄已达到71岁。


        由于老年生理性功能退化与伴随疾病的存在，使老年肺癌患者对化疗的耐药性下降，不良反应增加，老年NSCLC的治疗倍受重视。根据2003年ASCO肺癌指引，老年晚期NSCLC推荐的治疗方案为第3代细胞毒性药物单药治疗；最近一些研究结果提示健康老年人能够耐受标准化疗方案。为此，老年晚期NSCLC的治疗存在下列选择，单药化疗、非铂联合方案、含铂联合方案和新的靶向药物等。

一、 老年晚期NSCLC化疗现状

        肺癌属于老年性疾病，临床实践中通常将≧70岁患者定义为老年患者。在这个群体年龄相关的变化和合并症急剧增加；个体间生理功能状态差异较大，提示他们属于异质性群体。治疗前如何判断老年患者对化疗的耐受性是临床肿瘤科医生必需面对的问题。实验室检查和老年评价系统均不足以确定病人老年状态。一个详细老年状况评价(CGA)经证明比PS评分好，能更好地反映老年状态。它包括合并疾病、社会经济状况、营养状态、合并用药、功能依赖性、情感和认识状态、预计生存期和脆弱程度等方面的评价。Waymenga等分析了CGA对老年接受紫杉醇/卡铂或吉西他滨/卡铂治疗晚期NSCLC的不良反应的预测作用，发现CGA不能预测总体3-4度不良反应、毒性相关严重不良事件和≥2度神经毒性，但能预测神经心理不良反应和化疗完成情况。但该CGA项目太多，不适合繁重的临床工作。

        目前临床上老年晚期NSCLC的治疗存在许多误区；许多患者及其家属，甚至医务人员认为老年患者预期寿命短，对化疗的耐受性差，而且心理和生理脆弱，对化疗的耐受性差，不应接受积极的治疗。在晚期NSCLC患者，随着年龄的增加，接受化疗的患者几率明显下降。Tang等分析了SEER老年肺癌患者的资料，发现在21441例老年患者中，只有少数(25.7%)患者接受化疗。此外，老年患者很少有机会参加临床试验，在美国晚期NSCLC的Ⅲ期研究对象中，≥70岁患者仅占15-27%之间，但该组人群占全体肺癌的50%左右，因此老年患者需要针对老年特异性的临床试验来指导他们的治疗。最近NCCTG(north central cancer treatment group)的研究[8]发现老年特异性研究中的中位年龄较高，含有80岁左右患者。老年特异研究中患者发生严重事件发生率低于非老年特异性研究中老年患者；≥3度非血液学毒性分别为57% vs 81%，p<0.001，≥3度血液学毒性分别为10% vs 68%，p<0.001；但生存期无明显的差异。这个分析提示老年特异性试验能够提供了高质量的治疗。

二、 单药化疗

        常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨(NVB)、吉西他滨(GEM)、紫杉醇(泰素帝，泰素)，这些药物均具有前瞻性老年特异性临床研究的数据。ELVIS试验比较了191例老年患者接受NVB单药与最佳支持治疗相比，发现NVB明显改善生活质量(QOL)和中位生存期(MST，27周vs 21周，p=0.04)。一些Ⅱ期老年患者特异性的临床试验也证实GEM在老年NSCLC治疗中的作用。在≥70岁老年人，GEM总体缓解率在18-38%，MST 6.8-9月，毒性反应可以预见并可接受。
紫杉醇治疗老年晚期NSCLC有效且耐受性好。最近有两个随机Ⅱ期研究比较了紫杉醇210mg/m2，每3周重复，在<70岁和≥70岁患者的结果。在这两个年龄组间，缓解率和总体生存并无明显的差异。常见毒性反应为中性粒细胞减少，在老年组有增多的趋势(89.3% vs 73.9%)。有Ⅱ期临床研究发现紫杉醇周疗明显降低不良反应，而疗效相似，其缓解率在3%-23%之间，MST为6.8-10.3月。

        WJTOG 9904研究为比较多烯紫杉醇与NVB单药治疗老年晚期NSCLC的Ⅲ期研究，共入组了182例患者。多烯紫杉醇剂量为60mg/m2，每21天重复，MST(14.3月vs 9.9月，p=0.138)和PFS(5.5月 vs NVB组的3.1月，p=0.019)要优于NVB组。但多烯紫杉醇组3-4度中性粒细胞减少症发生率为82.9%，显著高于 NVB组的69.2%(p=0.031)。Karampeazis等比较了多烯紫杉醇单药与NVB单药治疗>65岁以上患者的疗效，多烯紫杉醇采用36mg/m2，NVB采用25mg/m2，均为第1与8天给药，每21天重复。发现两组MST和PFS无明显的差异。可是在PS0-1分患者，多烯紫杉醇组MST明显优于PS 2-3分患者(11.3月 vs 2.5月)；可是在NVB组无这种现象(4.3月 vs 2.8月)；提示在PS好的老年晚期NSCLC采用多烯紫杉醇单药治疗疗效会更好。
表1 老年晚期NSCLC化疗的Ⅲ期临床研究结果
试验 研究组 病例数 反应率 中位生存期
ELVIS BSC 78 NA 21周
  NVB 76 20% 28周
WJTOG9904 NVB 91 10% 9.9月
  DOC 91 23% 14.3月
SICOG NVB 60 15% 18周
  NVB+GEM 60 22% 29周
MILES NVB 233 18% 36周
  GEM 233 16% 28周
  NVB+GEM 232 21% 30周


三、 非铂联合方案

        多数研究采用GEM+NVB。Frasci等比较NVB+GEM与NVB单药治疗老年晚期NSCLC。尽管研究设计时每组病例数为120例，但对前120例进行中期分析时，发现联合组具有显著的生存优势，而提前结束试验。联合组MST为7月，而NVB单药组只有4.5月。但该研究的NVB组MST与其它研究差异较大，似乎与最佳支持治疗组相似。一个大的随机Ⅲ期研究(MILES)入组了近700例患者，发现GEM联合NVB并不比NVB或GEM单药好。在可评价疗效的698例患者中，中位年龄为74岁，275例年龄(39%)≥75岁。NVB单药、GEM单药组和联合组MST分别为36周、28周和30周。1年生存率分别为38%、28%与30%。尽管3组间生活质量相似，但联合组毒性较大，血小板减少和肝脏毒性均较NVB单药组常见，与GEM单药组相比有更多的中性粒细胞减少、呕吐、疲乏、心脏毒性和便秘。由此可见，单药仍然是老年晚期NSCLC的标准方案。Greco等报道了GEM联合DOC与DOC单药治疗老年>65岁晚期NSCLC患者的II期临床试验结果，也发现两组总MST和1年生存率相似，但血小板减少和贫血在联合组更为常见；提示非铂联合方案不比单药方案好。

四、 含铂方案

        DDP为基础的联合化疗是≦70岁晚期NSCLC患者的标准一线方案。但是，到目前为止，缺乏针对老年患者采用含DDP为基础方案治疗晚期NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。一些回顾性研究分析了DDP和卡铂为基础化疗在老年晚期NSCLC中的作用；发现老年与较年轻患者之间疗效无明显的差异，但毒性方面有小但有意义的增加，提示年龄不是DDP治疗的反指证。但是，参加这些研究的老年人不具有代表性，他们可能属于能够耐受积极治疗的一组人群[2]。因此需要老年特异性前瞻性临床试验。事实上只有少数前瞻性研究探讨DDP为基础方案治疗老年肺癌的疗效与安全性；采用含DDP方案化疗明显增加血液学与非血液学毒性(如肾毒性、耳毒性和神经毒性)。对于肌酐清除率和DDP排泄率下降、有合并疾病和PS差的患者，应避免使用含DDP联合方案或减少DDP的剂量。Feliu等发现低剂量DDP(50mg/m2)联合吉西他滨有较好耐受性与活性。

        与DDP相比，卡铂致吐性差，肾毒性轻，是DDP的较好替代药物。最近报道了含卡铂联合方案治疗老年NSCLC患者的临床试验结果。Melotti等发现吉西他滨联合卡铂治疗老年晚期NSCLC，客观缓解率为28%，疾病稳定率为27%，MST为10月，3-4度中性粒细胞减少发生率为28%，3度血小板减少为13%，无3-4度非血液学毒性。提示吉西他滨联合卡铂治疗老年患者有效，耐受性好。健康老年患者采用第三代细胞毒性药物联合卡铂的疗效优于单药治疗，安全性可接受(表3)。尽管贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂能显著改善晚期NSCLC客观缓解率、PFS和总体生存，但亚组分析提示贝伐单抗联合化疗治疗老年患者，毒性反应明显增加，而总体生存与单纯联合化疗相比，无明显改善，提示对于老年患者，贝伐单抗联合化疗需要谨慎使用。Ramalingam等比较了紫杉醇联合卡铂周疗与标准三周方案治疗老年晚期NSCLC的疗效与安全性，共有444例患者参加了该项研究，发现周疗组神经毒性明显减轻，而缓解率，PFS，总体生存有所改善。
表3 含卡铂联合方案与第三代单药治疗老年晚期NSCLC的随机对照研究
研究               药物        ORR                中位生存期     1年生存率
Lillenbaum et al     TAX/CBP           29%                     8.8月         37%
                                TAX                 17%                     6.7月         33%                                                                     


Sederholm et al      GEM/CBP         30%                     11月          44%
                                  GEM             12%                       9月           32%

五、 高龄患者的化疗

        有关80岁以上老年人化疗资料很少。在ECOG 1594中，只有9例年龄在80岁以上。这些患者预后明显差于70-79岁患者，疾病进展时间和MST只有后者的一半。Chen等报道了NVB联合GEM治疗20例≥80岁晚期NSCLC的Ⅱ期研究试验结果，NVB剂量为20mg/m2，GEM为800mg/m2，均第1、8与15天应用，每28天重复。客观缓解率为65%，MST为10月。毒性反应可以耐受。该研究提示对于健康高龄肺癌患者仍然可以接受非铂方案化疗。

六、 二线化疗

        JMEI研究的回顾性分析显示老年与较年轻患者在接受培美曲塞和多烯紫杉醇二线治疗时结果相似，包括毒性与疗效；提示老年患者当PS好时，可以耐受二线化疗。培美曲塞毒性反应方式优于多烯紫杉醇；多烯紫杉醇的周疗方案可能在不影响疗效的情况下，降低不良反应。

七、 靶向治疗

        针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已广泛用于晚期NSCLC二线或三线治疗，不良反应轻，耐受性好，是老年晚期患者治疗的选择之一。Jackman等探索了特罗凯单药治疗≥70岁老年肺癌患者，发现该药耐受性好。缓解率为10%，疾病稳定率为41%。疾病相关症状如呼吸困难，疲乏，咳嗽，和疼痛明显改善，MST为10.9月。皮疹和腹泻是两个主要不良反应。Takashi等应用吉非替尼治疗≥70岁老年晚期NSCLC，在30例患者中取得了23%的客观缓解率，MST为11.9月，结果非常令人鼓舞；并发现吉非替尼的疗效在不吸烟患者中更佳。Merimsky等报道TRUST试验中>70岁晚期NSCLC一线采用厄罗替尼治疗的疗效，共有451患者参加了研究，中位年龄为78岁，客观缓解率为14%，疾病控制率为54%，PFS为16.4周，与培美曲塞或培美曲塞联合吉西他滨疗效相似。

        总之，老年晚期NSCLC的治疗已从最佳支持治疗向联合化疗方向过渡，目前第三代细胞毒性药物单药仍然是晚期NSCLC标准一线治疗，对于健康老年患者可采用含卡铂、低剂量顺铂联合方案化疗。靶向治疗可适用于高龄、PS差或有明显合并症晚期NSCLC的一线治疗。

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30%

[ 本帖最后由 呢喃柠檬 于 2008-12-24 07:13 编辑 ]

阿孟的妈妈

谢谢柠檬!特别是<老年晚期非小细胞肺癌的治疗方案>对我帮助很大.

yangyufan315

收藏了~~很好的资料,好好学习!!

angelsky

全国这样的会议资料，上哪里可以找到呢？
如果附近有会议就好了，可以去听一下

呢喃柠檬

原帖由 angelsky 于 2008-12-26 16:18 发表
全国这样的会议资料，上哪里可以找到呢？
如果附近有会议就好了，可以去听一下

我在丁香园上看消息，然后根据通讯消息去搜得

angelsky

谢谢你