几篇关于非小细胞腺癌的文章

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非小细胞肺癌合并胸腔积液的诊治策略

——毛伟敏　 浙江省肿瘤医院

胸腔积液临床非常常见，是中晚期肺癌，尤其是非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)最易合并表现之一，往往提示肿瘤已进展至局部晚期——出现肿瘤胸膜腔播散的标志；然而并非所有的病例都是癌肿直接侵犯胸膜所致，据报告其中有22 %在胸膜上找不到肺癌转移的证据。非小细胞肺癌导致的胸腔积液，有以下单一的或几方面共同存在的原因：肿瘤直接侵犯胸膜(腔)，导致胸膜表面通透性增加或淋巴回流受阻；局部晚期肺癌胸水形成往往是因肿瘤侵犯脏、壁层胸膜的淋巴管、血管，或因肿瘤转移、淋巴结转移、肺内播散转移的肿块侵犯、压迫血管、淋巴管而致回流不畅与管腔渗漏，胸腔内脂质、蛋白质积聚，产生渗出和直接漏出所致；可因肿块阻塞近端支气管致阻塞性肺炎、肺不张，而致胸腔积液；由于肿瘤致恶液质——严重营养不良、低蛋白血症，亦可致漏出性胸腔积液等[1]。
　　非小细胞肺癌合并胸腔积液，由少量到大量不等，性状由澄清到血性胸水而不同。研究资料表明，大部分的肺癌胸腔积液(50%－80%)为恶性，但也有部分胸水并非肿瘤直接侵犯胸膜(腔)所致，即所谓的反应性积液。确定积液性质的方法包括胸腔穿刺胸水检验，经皮胸膜活检和电视胸腔镜(胸腔镜)下的探查与胸膜活检等。其中，胸腔镜可直接观察病变的形态和范围，同时获得大量胸水标本和大块组织标本送检，诊断准确。临床上鉴别积液的良恶性，将有助于治疗策略的正确选择[2]。

　　一、　非小细胞性肺癌胸腔积液良恶性的诊断
　　对于NSCLC胸腔积液的诊断流程上应遵循由简到繁，围绕细胞学及组织病理学为中心的原则[3]。临床资料统计显示，在血性胸液中有22. 9 %为良性病变，在黄色胸液中高达53. 0 %为恶性病变，单从胸液外观判断胸水的性质，误差很大。在部分肺癌并胸腔积液的患者中，胸水可因肺不张、阻塞性肺炎、淋巴管或静脉的阻塞或肺梗塞而导致胸膜渗出，虽经反复多次的胸穿，抽取大量胸液进行细胞学检查，其结果往往是阴性。即使恶性胸水患者，胸水的病理检查阳性确诊率也仅为62 %。而在肺癌伴胸膜转移的患者中有32 %～47 %的胸膜转移瘤位于肺、纵隔或者横膈的表面，加上胸穿的定位差，盲目的获取胸膜标本，使得胸膜穿次活检的阳性率仅为44 %。综合各种检查，阳性率也仅为75 % ，仍有21 %～27 %的患者难以确诊[4]。寻找合理的检查流程组合，提高NSCLC的诊断准确性，就显得尤其重要。临床上，目前常用的胸腔积液检查诊断有以下几方面：
　　(一) 利用生化指标评价胸腔积液性质
　　酶学检查中恶性胸液乳酸脱氢酶LDH可升高，当胸液LDH/ 血清LDH > 3. 0时，可以基本确认为恶性胸液。但因排除血性胸液有溶血时，胸液LDH 值亦可升高，测定LDH 同工酶可作为恶性与良性胸液相区别的参考资料，癌性胸液时LDH 及同工酶LDH2均升高。
　　肿瘤标志物测定无疑是具有较高诊断参考价值的，如癌胚抗原CEA、糖链抗原(CA242、CA125、CA19-9，CA50)、肺癌细胞角蛋白CYFR21-1等指标的测定，都非常有助于诊断。
　　胸液微量元素测定：恶性胸液中铜、铁明显高于良性胸液，当胸液中铜/锌> 2 时高度可疑恶性胸液，胸液铁蛋白> 20μg/ L有重要意义。99 %患者死亡前血清铁蛋白> 300μg/ L，胸液中铁蛋白含量与存活时间呈负相关。
　　(二) 胸液细胞学
　　脱落细胞检查：胸腔积液细胞学检测找到癌细胞是癌性胸腔积液诊断的金标准[3]。只有当肿瘤侵犯胸膜或直接暴露于胸液中才会有脱落癌细胞，如果是肿瘤间接原因如低蛋白血症、淋巴管阻塞、肺不张所致胸内压下降等引起的胸液就不能找到癌细胞。其阳性率受多种因素影响[5]: (1)广泛的胸膜腔肿瘤侵犯导致恶性胸液，更易找到癌细胞；(2)不同病理类型所致恶性胸液癌细胞阳性率差异大，肺腺癌高达85 %～100 % ，肺鳞癌仅4 %～25 %；(3)取标本方法、检验技术、复查次数均影响阳性率。胸液癌细胞总阳性率40 %～87 %。
　　(三) 胸腔积液分子生物学检查
　　染色体检查：染色体检查和细胞学检查可以互补，恶性细胞染色体数量及结构异常，呈非整倍体、超二倍体或多倍体、巨大染色体或线状微小染色体，染色体缺乏，移位，染色体断裂，粉碎化，出现10 %超二倍体可诊断为恶性胸液。本方法阳性率83 %～91 %。
　　基因诊断：晚近研究发现癌组织中p53、ras、c2myc 基因突变或过度表达。采用联合检测胸液细胞、癌基因蛋白，其阳性率达85 % ，特异性100 %。
　　DNA 流式细胞分析：可探测胸液中的恶性细胞，敏感性52 %，特异性100 %，与细胞学联合应用可使敏感性达94 %[6]。
　　免疫组织化学检测：血清多克隆抗体对胸液中癌细胞行免疫组织化学分析有助于对细胞病理学分类鉴别。

　　(四) 电视胸腔镜检查
　　电视胸腔镜是近几年来已逐步广泛应用于胸膜腔与肺部疾病的集诊断与治疗于一身的内镜手段，可完全代替过去的剖胸探查手术。它具有创伤小的特点，可全面探查胸膜腔和肺的表面，并能在多处取活组织检查，获得确切的病理诊断和了解胸腔内情况等优点。综合近几年来国内外文献统计的临床资料报告显示， 胸腔镜的胸膜活检确诊率可达93 %～97 % ，肺内结节性或肿块性疾病活检确诊率可达100 %[2]。
　　电视胸腔镜对通常能诊断的疑难性胸膜转移瘤并胸水的患者，是一种安全、简便易行、确诊率可达98. 5 %的诊断方法。通过镜视可直接观察到肺癌胸膜转移瘤病变的形态学特征。胸腔镜亦具有放大作用，对胸膜微小病变可在放大下直接观察，更有利于确诊。86 %的患者可通过在镜视下观察胸膜形态学特征，判断出是否可能恶性。同时在镜视下直接抓取有病变的壁、脏层胸膜行组织活检，既避免了胸穿活检的盲目性，又可使脏层胸膜的转移瘤也获得组织活检。正确区分T3 或T4 ，使无胸膜转移并胸水的肺癌患者(T3)获得了手术根治的机会，使T4 患者避免了不必要的开胸行根治性手术。目前有观点认为，对原因不明的胸腔积液，经3次胸水或针刺活检细胞学检查仍未确诊者，应尽早行胸腔镜探查确诊，避免盲目的长时间内科治疗，耽误病期，使患者失去治疗机会和良好的预后。
　　二、　非小细胞肺癌胸腔积液的治疗
　　非小细胞肺癌并胸腔积液经明确诊断后，如为少量胸水并证实为非肿瘤性，肿瘤TNM分期临床上IIIa期或更早，无疑是有手术根治机会的，主张以手术治疗为主的综合治疗，争取长期生存的可能。但若为恶性胸腔积液，临床分期至少已IIIb期，治疗效果较差，自然生存期平均约为3个月，临床治疗上以姑息治疗为主，局部和全身化疗相结合的多学科综合治疗，目标是缓解症状、减轻痛苦和提高生存质量，争取延长生存期[7]。
　　(一)　非小细胞肺癌胸腔积液的内科治疗
　　少量积液出现在肺炎及肺癌同侧可能为阻塞性肺炎使胸膜的毛细血管通透性增加致，而同样也存在癌性的可能。因此，对于少量的胸腔积液，诊断更重于治疗，可行胸腔穿刺抽液作生化、免疫与细胞学检查，可不必要求将积液完全引流干净。中等量以上胸水尤其是进展较快的病例，可予反复胸腔穿刺抽液与胸腔闭式引流。胸腔内使用局部化疗药物或者生物免疫调节剂，以及中药提取物，辅以胸腔热疗，并配合全身化疗以达到综合治疗的目的[8]。
　　1. 胸腔化疗
　　顺铂是首选腔内用药，有直接作用于肿瘤且不损伤正常组织的特点，同样也可产生全身性的化疗毒性反应，但应控制剂量[9]。博来霉素也是常用的药物，对胸水的局控率高达80%以上。另外，表阿霉素、丝裂霉素、榄香烯也是较好的选择。但易产生包裹性改变。
　　2. 生物反应调节剂
　　白介素-Ⅱ可诱导Th、Tc 细胞增殖, 激活B细胞产生抗体, 活化巨噬细胞, 增强NK 细胞和活化的杀伤细胞活性, 诱导干扰素的产生。研究表明，癌性胸液中含丰富的浸润淋巴细胞(TIL)，激活后对自体肿瘤细胞具有很强的细胞毒活性。术后胸内用rIL-2等可起到体内培养、激活胸液中TIL的作用，且更能充分发挥药物、TIL及产生的细胞因子的作用。
　　沙培林(链球菌灭活制剂)胸腔注射后，可以通过局部炎症后机体修复机制使胸膜通透性降低，减少胸水的产生，并且可以激活机体免疫系统，产生免疫反应，配合注射免疫细胞因子如白细胞介素等，可以主动杀伤肿瘤细胞。香菇多糖是从香菇的种子实体中分离并纯化的抗肿瘤多糖，具有较广的抗肿瘤谱，并有抑制肿瘤转移的作用，其抗肿瘤作用并非直接的细胞毒作用，而是通过宿主的免疫功能起作用；同时，香菇多糖能激活胸腔内渗出的免疫细胞，间接杀伤肿瘤细胞，兼有刺激胸膜粘连固定，减少肿瘤血管通透性及阻碍肿瘤血管形成等，从而达到控制胸水的目的。短小棒酸杆菌胞必佳——红色诺卡菌细胞壁骨架，能增强体内巨噬细胞和NK细胞的免疫活性，具有抑制癌细胞、防止肿瘤复发的作用，免疫增强剂能增加化疗药物疗效，同时减轻毒副作用。
　　3. 胸腔硬化剂
　　常用的四环素、滑石粉等，注入胸腔后，通过刺激胸膜剧烈反应，达到使壁层与脏层胸膜粘连，消灭胸膜腔，而达到治疗目的。但都有一缺点，即注入后即产生明显胸痛，往往需麻醉镇痛[10]。
　　4. 胸腔热疗
　　肿瘤热疗是加热治疗肿瘤的一种方法，通过胸腔加热治疗可使肿瘤细胞发生变性甚至坏死，可使放疗、化疗增敏。热疗与抗癌药物联合能产生协同作用，其机理为：加温破坏了细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，有利于药物的渗透和吸收，提高细胞内药物浓度和反应速度，增加细胞DNA的损伤，可抑制肿瘤组织对化疗药物引起DNA损伤的修复，增强化疗药物如顺铂对肿瘤细胞敏感性加强。
　　采用低温生理盐水或篜馏水灌洗，加用化疗药，疗效增强。
　　超声聚焦技术应用和射频治疗。
　　(二)　　非小细胞肺癌胸腔积液的外科治疗
　　为控制胸水的渗出和达到彻底根治的目的，有学者采用开胸手术行胸膜肺切除，效果仍不尽人意，且并发症和死亡率也较高。因为晚期非小细胞肺癌已是一个全身性疾病，对于伴有胸水的患者，由于毒素的作用，患者全身状况与免疫功能极度底下，开胸行肺胸膜切除手术的创伤过大，降低了机体的免疫屏障抵御能力，可促进癌细胞的转移和扩散，常达到事与愿违的结果[12]。
　　电视胸腔镜手术技术的介入，使肺癌胸腔积液患者的生存质量和生存时间得到一定的提高和延长。目前以电视胸腔镜为主导的癌性胸水的多学科综合治疗包括局部治疗和局部加全身治疗，主要的治疗方法有： ①胸膜固定术(pleurodesis)：在胸腔镜下彻底地吸尽胸水、分离索条状或膜状粘连及清除胸膜表面沉积的纤维蛋白，将滑石粉(talc)、顺铂、博莱霉素等均匀喷撒在脏、壁层胸膜表面，诱导胸膜产生化学反应，使脏壁层胸膜粘连，闭合胸膜腔，达到消除胸水的目的。也可应用激光或氩气刀对胸膜进行辐射或烧灼，同样能达到类似的效果。②胸腹腔分流术：胸腔镜术中如发现脏层胸膜增厚，形成一个较厚的“盔甲”而无法剥离，限制了已萎陷肺的复张，胸膜固定术往往难以成功。此时应在胸腔镜协助下放置胸内管，并接埋置于下胸壁皮下的分流泵，与腹膜腔相通，达到胸水经分流泵向腹腔分流的目的。③肺楔形切除加胸膜固定术：周围型肺癌伴癌性胸水患者经胸腔镜楔形切除肺原发肿瘤加胸膜固定，达到控制胸水和对肿瘤减量的目的，为后继放、化疗等创造条件。④肺叶或肺楔形切除加部分胸膜切除：通过将胸膜肉眼可见的转移病灶切除，术中和术后行顺铂局部化疗，控制胸水后，再全身化疗，达到消除胸水和控制肿瘤生长和转移的目的。⑤肺叶或肺楔形切除加过继免疫治疗：在胸腔镜下行肺叶或肺楔形切除术后72小时，向胸腔内灌注白介素22 ( rIL22)、肿瘤坏死因子(rTNF)，通过调节和激活机体自身的抗肿瘤系统，应用自体抗癌细胞及所产生的细胞因子主动杀伤肿瘤细胞，以控制胸水的渗出，减少和推迟肿瘤细胞的远处转移。

　　在一组69例的电视胸腔镜治疗非小细胞肺癌胸腔积液的临床报道中，有94 %的患者恶性胸水得到控制，生存期超过6个月以上，现已有生存期超过6年的报道。一组27 例胸腔镜手术后获得96%的有效率，追踪观察6个月，无1例死亡或发生严重并发症。选择电视胸腔镜手术的最佳适应证，电视胸腔镜将有效治疗恶性胸水，为后继的化疗或其它治疗创造了条件，提高了综合治疗的疗效。

　　临床上仍然有少部分患者，为非癌性胸腔积液，应对原发肿瘤作积极处理

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非小细胞肺癌未来治疗策略

——作者：陆舜　 上海市胸科医院



近年来，随着肺癌综合治疗概念的普及、循证医学以及分子靶向治疗药物的临床应用，使人们看到了肺癌治疗的希望。循证医学帮助我们回答了肺癌术后辅助化疗的地位问题，解答了晚期肺癌化疗优于支持治疗，确立了进展期非小细胞肺癌的三代二药含铂方案的一线治疗地位，而靶向治疗因为其特殊的作用机制以及低副作用的特点而受到广泛关注，为我们治疗NSCLC提供了更丰富的治疗手段和策略，但这些还远远不够，我们面对的是5 年生存率不足15%的严峻现实，我们需要提高患者的长期生存率，能够找到治疗肺癌的特异性药物，能够为每一位患者量体裁衣的制定其适合的治疗方案，并且根据其治疗的反应和检测修正治疗方案以获得最佳的疗效。近年来迅速发展的分子生物学和药物基因学给NSCLC的个体化治疗提供了充分的可能和崭新的希望。

　　一、 早期非小细胞肺癌的术后辅助化疗

　　近年来，随着4项大型临床研究结果的公布，NSCLC辅助化疗的地位得以确定，所采用的也基本都是以铂类为主的化疗方案，但是仍然有一部分患者(包括IA 期患者)在术后的一定时期内出现了复发和转移，我们不禁要问：传统的TNM分期为依据制定的治疗策略是否需要改变？显然我们需要有可靠的分子生物学指标来预测哪些患者可以真正从辅助化疗中获益，从而改变部分患者在接受过度的治疗，而另一些患者却又得不到足够的治疗的现状。

　　在一项著名的研究中，Ken[1]等对入组IALT(International Adjuvant Lung Cancer)的783 例NSCLC患者的ERCC1表达情况进行了研究，采用标准的免疫组化，根据半定量组织记分法进行评分将患者分为阳性组和阴性组，总生存分析采用临床和病理因素调整COX 模型。整个研究共有761 名患者纳入分析，335例(44%)ERCC1 阳性，426 例(56%)阴性。结果发现，在ERCC1 阴性的患者中，接受辅助化疗者的生存期较单纯接受手术者延长14 个月，5 年生存率分别为47%和39%，中位生存期分别为56 个月和42 个月(P＝0.002)。而在ERCC1 阳性患者，是否接受辅助化疗与生存期无关(P＝0.29)，其5 年生存率分别为40%和46%，中位生存期分别为50 个月和55个月。在单纯接受手术的患者中，ERCC1 阳性组的5 年生存率明显高于ERCC1 阴性组(46% V.S. 39%、P＝0.009)。研究表明，肿瘤完全切除术后ERCC1 阴性患者更能从含铂辅助化疗中受益。Besse[2]等进一步对其中的ERCC1 阴性的非鳞癌NSCLC患者进行了关于脑转移方面的研究，结果发现：在783人中有101 人发生了脑转移(伴或者不伴其他部位)；多变量分析显示，在临床参数变量中，淋巴结转移(P＝0.02)、组织学类型(P=0.001)、胸膜侵犯(P=0.02)与脑转移的发生率相关；同时发现，在ERCC1 阴性的非鳞癌中，辅助化疗会增加脑转移的发生概率(P=0.04)，而在ERCC1 阳性组中没有看到这一趋势(P=0.90)，如果有进一步的研究或临床数据支持这一结论，那么对于这一亚组的治疗策略将会有所改变。

　　06 年的另一项研究中，Reiman[3]等回顾分析了另一项重要的辅助化疗研究JBR 10的资料，对其中的265 例患者的β微管蛋白III的表达用免疫组化技术进行了检测。研究者根据肿瘤细胞β微管蛋白III染色强度和数目将患者分为高表达患者和低表达患者。结果提示辅助化疗可显著改善β微管蛋白III高表达患者的无复发生存期(P＝0.002)，但不能改善低表达者的无复发生存期(P＝0.78)。因此，长春瑞滨联合顺铂的辅助化疗方案能使高表达β微管蛋白III患者在辅助化疗中获益更多。在07 年，JBR 10的研究有了进一步的数据，Tsao[4]等对其中的病理样本进行了P53基因突变及其蛋白表达的检测，研究中针对254 个样本进行了P53 蛋白表达的IHC测定，并定义核酸染色>15%为过表达，同时对403 例样本进行P53基因突变检测。结果发现有126/403 例(31%)发生了P53基因突变，并提示P53基因突变与预后不佳之间没有相关性(P＝0.45)，辅助化疗疗效在突变组和野生组之间也没有显著的差别。另外有133/254 例(52%)发现有P53 蛋白过表达，P53 高表达预示着更差的预后(P=0.03)，然而，在P53 高表达组中，辅助化疗可以获得更好的疗效(P=0.018)。

　　以上研究都是针对某一具体位点进行了药物辅助化疗有效性的研究。Anil Potti[5]等进一步创建了荟萃基因模型(Meta gene Model)进行研究。该研究中，研究者收集了不同基因表达形态且组合为一个整体并命名为“荟萃基因”，并运用分类与回归树分析取样这些基因形态以及建立预后模型，每个模型的预测精度依赖于逐一去除交叉验证，即反复进行分析，每次去除一个标本，并预测那个标本的复发可能性。研究首先在Duke研究组的89 例患者中进行了测定(Duke Lung Cancer Prognostic Laboratory),目的是比较荟萃基因和常见的临床变量对于预后的预测价值，临床变量包括有年龄、性别、肿瘤直径、疾病分期、组织学亚型及吸烟史。研究者将5 年内无病生存定义为0，而2.5 年内死亡定义为1，从而将复发系数度量化，并以0.5 为切点将患者分为高风险组和低风险组，采用单变量、多变量及K-P 生存曲线分析。结果提示在Duke 组人群中，肺荟萃基因模型预测复发的准确度(93%)高于以临床变量为基础同样方法建立的模型(64%)，而Kaplan－Memier 曲线分析也证实了这个结果(P＝0.001)。随后，研究者在ACOSOG Z0030的25 个样本和CALGB 9761 的84 个样本中分别进行了荟萃基因模型的有效性验证，这两批数据来自两个独立的研究中心，采用同样的方法对上述结果进行了验证，结果发现预测复发的准确率分别为72%和79%，而多变量分析显示该模型可以有效的提示复发可能。更进一步，三个组中所有68 名IA 期患者被单独列出进行分析，发现这个人群的4 年生存率为70%，但模型预测的复发高危人群者生存率不足10%，证明了在IA期NSCLC患者中也有复发危险的亚群。这样的结果可能会改变这样一个临床观念：对于IA期的患者，运用一些先进的预测工具将人群分为高复发危险组和低复发危险组，并决定哪些患者适合什么样的治疗，从而在个体化治疗中取得进步。而对于其他的术后患者，则可以进一步区分哪些患者不能从术后辅助化疗中获益而避免过度的治疗。

　　到07 年初，更是明确了在手术切除的NSCLC 患者中，5 种可预测无复发及总生存期的基因：即DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3 和LCK[6]。其中DUSP6 可以降低ERK2的表达，从而引起细胞凋亡，抑制肿瘤生长；MMD 主要由成熟巨噬细胞表达，据推测与肿瘤的转移过程相关，但该基因的具体功能目前未知。STAT1 可以通过诱导P21WAF1的表达起到捕诱或诱导肿瘤细胞凋亡的作用。ERBB3 则是EGFR家族的一员，其表达可以缩短细胞的生存期。LCK 主要由T细胞表达，它不仅在分化和激活T细胞中有重要作用，而且在诱导细胞凋亡过程中扮演了关键的角色。在台湾荣民总院的一项研究中[6]，研究者共分析了125 例手术标本，采用PCR和微阵列等方法对这些标本进行了基因芯片的筛查。将125 例标本随即分为测试组和验证组，共进行了60625 次基因位点检测(125 例?85 个位点)，并且将基因表达水平进行了量化，基因表达<25%定义为1，25%~50%为2，50%~75%为3，>75%为4，根据基因＆死亡的风险比区别风险基因(risk gene)和保护基因(protective gene)。结果发现了上述5 个和生存显著相关的基因位点。每个患者接受了5 个基因的检测并进行了风险评分，以此区分为两组：高于50%为高风险组，低于50%为低风险组，再对两组进行生存期的统计。结果发现两组的生存期和无复发生存期均有显著差异(P<0.001，P＝0.002)，低风险组明显优于高风险组；进一步的分析提示这5个基因决定的高风险因素和III期肿瘤是疾病复发的显著相关因子，并因此推测高风险组可以从辅助化疗中获得最大益处。这当然需要进一步的III期临床研究证实。

　　二、 晚期非小细胞肺癌治疗

　　上世纪90 年代验证了紫杉类、吉西他滨和伊立替康单药治疗的活性，明确了化疗对晚期NSCLC 患者的生存益处，99 年确立了多西他赛单药在二线治疗中的地位。04 年证实了特罗凯可以显著延长晚期NSCLC 肺癌的生存期，07 年明确肯定了贝伐单抗联合以铂类为基础的化疗方案的一线治疗晚期NSCLC的地位。在晚期NSCLC治疗领域的不断进步足以让人惊喜，但同样的问题是：如何确定具体哪些患者可以从何种治疗措施中获益。

　　Rosell[7,8]等在研究中发现影响紫杉醇活性的微管突变率为20%，他们观察了在131 例NSCLC患者血清中β 微管基因突变的情况，发现有42%的患者该基因突变，而健康对照组无一例阳性。在这组阳性的病人中无一例对紫杉醇治疗有效。Monoz[7,8]等为明确β 微管蛋白基因突变与紫杉醇耐药的相关性，研究了49 例紫杉醇化疗后的NSCLC活检标本，发现16例存在β微管蛋白基因突变，同样也无1例对化疗有效。在33 例没有β微管蛋白基因突变的病人中13例获得完全或部分缓解。由此推测，β微管蛋白基因突变可以作为一个重要的耐药分子指标。

　　在05 年和06 年的ASCO 年会上，三项命名为FACS、LC03、S0003 的临床试验结果均显示了紫杉醇/卡铂方案治疗晚期NSCLC 的生存率和毒性反应在美国和日本患者中有显著差异，而在两组日本患者中无差异。如何解释这一现象？药物基因组学为我们回答了这个问题。药物基因组学(pharmacogenomics)通过对包括药物在不同个体间的起效、活化、排泄等过程相关的基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计他们在药物作用中的意义，并利用这些基因信息对不同群体接受药物治疗进行安全性、毒性和疗效的预测。Gandara[9]等应用药理基因组学的方法对入选LC03和S0003试验的156 例患者进行DNA分析，以观察6个参与药物代谢的特定基因(CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、NR1I2-206、ABCB1、ERCC2)是否存在变异。结果显示CYP3A4*1b、CYP3A5*3c、ERCC2 k751q和CYP2C8 r139k这4 个基因型在美国和日本患者间存在显著差别，其中CYP3A4*1b与无进展生存期明显相关(HR 2.75，1.06-7.08；P=0.04)，ERCC2k751q 与缓解率明显相关(HR 0.33，0.13-0.84；P=0.02)。虽然观察到ABCB1 3425c-T变异与4度中性粒细胞减少有一定联系，但缺乏有统计学意义的相关性(HR 1.84，0.77-4.48；P=0.19)。根据以上发现，研究者认为晚期NSCLC化疗的群体差异与患者涉及的某些相关化疗药物代谢基因的微小变异有关，而与患者究竟是来自日本还是美国无关，因此对于来自不同遗传背景的患者，治疗NSCLC时所选择的药物和剂量应有所不同；同时建议进行大规模的临床药物试验，以研究人群相关的药理基因组学。另外有一项Ⅱ期临床研究结果在07 年ASCO 会议上报道，Simon[10]等对55 名Ⅳ期或湿性IIIB 期NSCLC患者的标本进行了RRM1(R1)和ERCC1(E1)的检测，其中前者已证实与吉西他滨的疗效相关而后者则与铂类的耐药相关。研究者根据结果将患者分为4 组，并给予不同的化疗方案：低R1/低E1组给予GC方案；低R1/高E1组给予GD方案；高R1/低E1组给予DC方案；高R1/高E1组给予GD 方案。其中G 为吉西他滨，C为卡铂，D为多西他赛，N 为长春瑞滨。结果有44%的患者达到PR，1 年生存率为59%，1年中位生存期为13.3 月，中位无病生存期为6.6 月，1 年无病生存期为14%。提示根据RRM1 和ERCC1检测结果选择用药有助于改善预后，当然这也需要进一步的更大规模的临床研究。

　　EGFR 氨酸激酶抑制剂的出现使得晚期NSCLC的治疗出现了新的研究热点。吉非替尼(易瑞沙)和埃罗替尼(特罗凯)的临床应用让大家欢欣鼓舞。但是在随后的一项III 期临床研究中发现，吉非替尼的总体生存改善效果与最佳支持治疗相比无统计学意义，这项命名为ISEL的研究在28 个国家展开，共有1692例接受过1~2个化疗方案失败或不能耐受化疗的晚期NSCLC患者入选。但进一步的分层分析发现，东方人、非吸烟患者的生存期与对照组相比均有明显的提高，P 值为0.01。INTACT-1/2[11]的研究将吉非替尼联合化疗治疗NSCLC，同样的没有看到生存期得益。Bailey[12]等进一步对516 例(INTACT-1/2 分别为219例/297 例)患者的组织病理EGFR表达情况进行了分析，研究显示EGFR的表达与患者应用吉非替尼的疗效无明显相关性。Lynch[12]等试图研究吉非替尼敏感性的分子机制，结果他们发现EGFR基因的突变可能和疗效相关，随即进一步对IDEAL＆INTACT 的病理标本进行了检测，尽管整个研究受病例数较少的限制，但仍初步提示了EGFR突变和EGFR基因拷贝数的扩增情况可能和吉非替尼的疗效有关。而有关ISEL的大规模分子生物学检测结果也让我们期待能有新的或明确的发现。

　　Br.21 的结果使埃罗替尼成为晚期NSCLC 二线的标准治疗药物之一，亚组分析提示其同样对女性、亚裔、非吸烟的腺癌患者疗效更佳，埃罗替尼和吉非替尼的不同临床研究结果让我们觉得疑惑，肿瘤学家们试图对其中的原因进行研究，而目前的推测使BR.21 试验中有约40%的患者对先前的治疗有效而ISEL中只有大约20%的患者对之前的治疗有效，这一入组患者比例结构的不同可能导致了整个研究结果的不同，但更进一步的推测是：这些患者是否存在药物基因组学上的不同？是否存在一些分子位点的不同导致了两个相似药物疗效的差异？就目前BR.21的研究结果来看，EGFR突变、EGFR基因拷贝数、EGFR蛋白表达还不足以能作为特罗凯治疗的预测因素。找到一个合适的生物标志物并给予患者最合适的分子靶向药物治疗是未来研究的重点，目前已经开展的前瞻性临床研究SATURN 和RADIANT将在用药前常规收集标本以分析、检测生物标志物，同时判断他们与治疗效果之间的关系。

　　来自Duke大学的另一项研究在2007年的ASCO 会议上报道，Potti[13]等分析了69 例复发性和49例转移性NSCLC肿瘤标本中六个主要分子路径(Ras、PI3K、Akt、Src、β-catenin、E2F和Myc)的基因活性，并与之前报道的91 例早期NSCLC 患者的数据进行比较。研究显示只有复发性和转移性NSCLC 患者中存在多重分子路径失调，发生率高于80%，并且不同失调路径的患者存活期有显著差别，存在Src和Myc路径失调的患者其预后差于Ras 和Akt 路径失调者，中位生存期分别为15.5 个月和55.3 个月(HR 2.6，P<0.01)，而存在Ras、Src 和PI3K 路径失调的NSCLC 细胞株对靶向这些路径的治疗药物高度敏感。这一结果为开发晚期NSCLC的分子靶向药物提供了新思路，有助于指导临床医师选择合适某一个体的特异型通路抑制剂。

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非小细胞肺癌未来治疗策略(续）
——作者：陆舜　 上海市胸科医院



　　三、 NSCLC的多靶点治疗

　　针对EGFR或VEGFR单一基因位点的研究已经取得了一定的临床数据，并且相关的药物也已经开始在临床较大规模的应用。目前学术界将更多的注意多靶点治疗的各项研究中。07年的ASCO 也见到了多项相关的报道。

　　ZD6474 可以选择性的抑制VEGFR、EGFR 和RET 途径。Heymach[14]等进行了一项比较ZD6474 联用TC(泰素/卡铂)方案和单用TC或单用ZD6474 一线治疗进展期NSCLC的II期临床研究。其中ZD6474给予300mg/天，泰素200mg/m2，卡铂取AUC 为6。共有181 名患者入组，其中ZD6474 组73 人，TC组52 人，联合治疗组56 人，结果发现客观有效率分别为7%、25%和32%，以联合治疗组最高。中位无病生存期联合治疗组V.S.化疗组为24 周V.S.23周(P=0.098)。两组间的中位生存期也没有差异(P=0.595)。单用ZD6474 组因为中期数据分析提示中位生存期明显低于化疗组而被提前结束。进一步进行的亚组分析发现在56 例女性患者中联合治疗组的总生存期和无病生存期均优于化疗组，提示ZD6474 可能也存在性别差异。
    Sunitinib 是一种多靶点的激酶抑制剂，其主要作用位点有VEGFRs、PDGFRs、KIT、RET和FLT3。在Brahmer[15]进行的一项Ⅱ期研究中共入组了47 例IIIB/Ⅳ期NSCLC患者，均为接受过1~2次化疗失败的患者，PS为1 分(除外脑转移)。结果疗效为PR的有2%，SD 大于3 个月以上的有17%，中位PFS 12.1月。有1例患者出现了治疗相关性死亡。治疗副作用在可接受范围内。同期06 年有另外一项关于Sunitinib的Ⅱ期临床研究，Socinski[16]评价了Sunitinib 单药治疗难治性NSCLC 的疗效和副反应。入组标准为NSCLC、PS 0-1 分、无大咯血史、无脑转移、接受过1-2次化疗失败。患者使用Sunitinib 50mg每天口服，连用4 周后停用2 周(6 周为一个疗程)，共有64 人入组，63 人接受评价，其中63 人完成1 个疗程，46人2 个疗程，22 人3 个疗程，6 人4 个疗程，1 人完成5 个疗程。主要的3/4 度毒副反应为疲劳(21%)和高血压(5%)。有2 例出现了肺出血，1 例出现了脑出血。没有1 例治疗相关性死亡。有6 例患者达到了PR(9.5%)，27 例SD(43%)。中位PFS为11.3周，中位OS为23.9周，结果提示Sunitinib 有值得期盼的单药两线治疗的疗效和可以接受的毒副反应。相关的另外一项Sunitinib37.5mg 每天口服连续使用的研究也正在开展中。
　　索拉菲尼(Sorafenib)是另一种广受关注的多靶点药物，主要目标靶点是VEFGRs(VEGFR-2 和-3)、PDGFR-β 和KIT。最初主要用于治疗肾癌。现在也已经开展了多项针对NSCLC 的Ⅱ期临床研究。Gatzemeier[17]开展了一项多中心的Ⅱ期临床研究，使用索拉菲尼400mg 每日2 次口服二线治疗复发性或难治性进展期NSCLC 的患者，共有52 例患者可评价。结果疗效为SD 的患者比例是60%，这些SD 患者的中位PFS是23.7周，所有52例患者的PFS是11.9周，中位生存期是29.3周。主要副反应为腹泻40%、手足综合征37%、疲劳27%。索拉菲尼显示了一定的疗效。目前正独立的两项关于索拉菲尼的III期临床研究正在进行中，均是比较索拉菲尼联合化疗和单用化疗一线治疗进展期NSCLC疗效的研究，其中一项使用TC(泰素/卡铂)化疗方案，另一项使用GP(健择/顺铂)，研究结果让人期待。
　　四、 肿瘤干细胞治疗
　　在临床上，我们经常看到很多NSCLC患者在接受化疗并且获得了比较好的疗效，但是这些并没有转化为生存期优势，不少患者在不久之后出现了复发和转移。现在一些研究推测这可能和存在的少量的肿瘤干细胞有关，这些细胞的侵袭性和易转移性是这种现象的原因之一。目前我们已经发现了存在乳腺癌干细胞、慢性粒细胞白血病干细胞和脑胶质瘤干细胞。以脑胶质瘤干细胞为例，其CD133表达阳性，这类细胞对于放化疗的敏感性差于CD133 阴性的细胞，且其增殖能力更强。

　　而对于肺癌干细胞的研究也进行的如火如荼。很早就有体外试验表明每1000－5000个肺癌细胞中才存在1 个具有不断分化增殖潜力的细胞。最近的研究则发现在小鼠模型中，肺腺癌起源于终末细支气管的干细胞。现在普遍推测存在肺癌干细胞，并且认为其存在于肺泡或终末细支气管。Maria[18]等的一项研究针对SP 细胞展开。之前已有大量的研究证实通过流式细胞仪可以分离出表达SP 表形的成人干细胞，并且发现SP 细胞可以表达ABCG2，进一步的研究则在急性白血病、神经母细胞瘤和神经胶质瘤中发现了SP 细胞并证实了SP 细胞在这些肿瘤中的起源作用。Maria 等则使用相同的流式细胞仪技术分离了6株人肺癌细胞株的SP细胞，并对这些细胞的进一步分析提示：（1）在人肺癌细胞株中存在SP细胞；（2）SP细胞经过培养后可以分化为SP细胞和非SP细胞；（3）SP细胞在动物模型中有致肿瘤生成的作用；（4）SP细胞表现出了高度的侵袭性；（5）ABCG2在SP细胞中高表达；（6）SP细胞的MCM7表达降低；（7）在人肺癌的活检标本中发现了SP细胞；（8）SP细胞对化疗药物有很强的耐药性。因此认为肺癌SP细胞具有肺癌干细胞的特征，并且推测这可能是导致化疗失败的主要原因之一。针对SP细胞的各个特征性基因位点开展的研究可能会改变未来的NSCLC治疗策略。

　　综上所述，我们可以看到不论在化疗还是靶向治疗领域，药物基因组学和分子基因组学的进步使得NSCLC的治疗策略出现了新的变化，寻找合适的指导治疗的生物标志物将会给我们带来巨大的益处，并且可能惠及肺癌的诊断和筛查。目前的生物标志物包括基因表达、基因扩增、基因序列以及蛋白表达，与肿瘤的各个方面都有关联，找到合适的预测标志物有助于快速找到最合适的治疗方法，改善经济－效益比，预测治疗的有效性，明确独立于治疗之外对预后的影响。当然，哪些具体的标志物可以作为预测因素和预后因素，为什么在现在有些分子标志物指导下用药仍会出现大量的耐药和无效，治疗的最终评价指标是什么等问题仍然有待我们进一步的工作去解答

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肺癌研究:又是一年更新时

——广东省人民医院 广东省肺癌研究所 吴一龙

想象一下,3万多人聚集在一起会是什么样子?喧哗?水泄不通?到处可闻手机铃声?不,都不是,安静,安静,只有讲台上一个声音在回响。这一幕,就发生在2008年6月1日下午1时的美国芝加哥McCormick Place会议中心的N Hall B1会议厅。这一幕,也是第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会众多会场的一个缩影。

     在本届年会上,来自世界各地的肿瘤学医师、研究者汇聚一堂,共同探讨一年来临床肿瘤学和转化医学进展。在肺癌研究方面,本届年会上众多报告涉及一线治疗、维持治疗、辅助治疗、基因预测、二线化疗等方面内容,既展示了新进展,也揭示了新问题。

一线治疗:新的选择

     肺癌临床研究又向前迈进了一步。本届年会上唯一列入全体大会报告的肺癌相关研究是FLEX研究。

     这是一项关于西妥昔单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究。研究中,1125例初治的ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者被随机分为传统化疗组和西妥昔单抗联合化疗组,结果联合组的中位总生存期(OS)达到11.3个月,优于传统组的10.1个月。值得注意的是,该研究选择的患者为表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性者,这是肺癌研究中第一项使用肿瘤标志物作为患者筛选必要条件的临床试验,真正符合了靶向药物需要针对靶向人群的原理。

     至此,在目前的肺癌临床实践中,已有了两项化疗和单克隆抗体靶向药物联合应用的方案,一项是前年和去年公布的贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/卡铂,另一项就是本届年会报告的FLEX研究所采用的治疗方案。

     无疑,对于令人头痛的晚期NSCLC的治疗,任何一个小小的进步,都会使人们燃起新的希望。但这些层出不穷的一线治疗新方案有点令人眼花缭乱,其中哪一种是最好方案呢?显然,在个体化治疗趋势越来越明显的今天,不加选择地使用任一方案都是不适宜的。研究结果告诉我们,贝伐单抗可用于非鳞癌非脑转移的患者,而西妥昔单抗则可用于大部分表达EGFR的鳞癌患者。当然,新的方法也带来新的问题:我们该如何应对越来越昂贵的药物费用?

维持治疗:新的发现

     尽管肺癌化疗有了明显的进步,但一线治疗的有效率和患者生存时间仍然不尽如人意。因此,借鉴血液肿瘤的成功治疗模式,维持治疗这种模式也一而再、再而三地进入肺癌临床研究,今年终于有了新的结果。
     研究 罗马尼亚Ion Chiricuta肿瘤研究所Ciuleanu主导的多中心Ⅲ期临床研究,采用培美曲赛(500 mg/m2)作为晚期NSCLC维持治疗方案,与安慰剂治疗进行2︰1盲法比较。维持治疗对象为一线化疗后至少达疾病稳定(SD)的患者。共有663例患者入组,培美曲赛维持治疗组和安慰剂组的疾病控制率分别为51.7%和33.3%(P<0.001),中位无进展生存时间(PFS)为4.3个月和2.6个月(P<0.00001),特别对非鳞癌患者,培美曲赛维持治疗更为有利。初步结果显示,培美曲赛维持治疗组OS为13个月,安慰剂组为10.2个月(P=0.060)。这一研究再次验证了培美曲赛对肺腺癌的疗效。需要特别指出的是,中国也参加了这项研究,东亚地区总共贡献了23%的病例,因此,该研究结果也适合中国的肺癌患者。
     研究 另一项有关肺癌维持治疗的研究,是采用吉非替尼作为维持治疗的日本Ⅲ期临床试验(WJTOG)。研究者Hida等设计了随机对照研究方案,比较了含铂双药方案化疗6个周期与含铂双药方案化疗3个周期后续以吉非替尼直到疾病进展(PD)的疗效,两组各有300例患者入选。结果显示,维持治疗更有利于PFS,但两组OS未达显著性差异。有意思的是,在预先设定的腺癌亚组,吉非替尼显著改善了OS(P=0.03)。看来,目前对肺腺癌治疗是越来越有新办法,但肺鳞癌呢?对于这一过去相对较为乐观的肺癌亚型,似乎新治疗办法不多。
     研究 澳大利亚悉尼癌症中心Soon等收集了13项已发表的有关NSCLC多个周期化疗的临床随机对照试验,通过系统评价和荟萃分析,探讨4个以上周期治疗是否优于传统的4周期一线治疗。分析共纳入2416例患者。结果显示,多周期化疗延长了PFS,并使死亡危险降低了22%(P<0.00001),但OS没有延长。亚组分析显示,紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛等第3代药物3或4个周期以上化疗有更长的PFS,但不影响OS,毒副作用也更大。
     维持治疗所选择的药物必须有效、低毒、方便。去年公布的研究采用多西他赛和吉西他滨作为维持治疗药物,尽管PFS得到延长,但长期应用的毒性令人难以接受。今年公布的培美曲赛和吉非替尼应该能符合上述要求。关于维持治疗必须回答的另一个问题是,一线诱导治疗+维持治疗的PFS是否优于传统的一线治疗+二线治疗,这方面还没有明确的答案,尚待继续研究。

辅助治疗:新的问题

     法国Gustave Roussy研究所Le Chevalier领导的IALT临床试验注定将成为肺癌研究史上的里程碑。2004年该研究首次公布结果,奠定了NSCLC完全切除术后含铂双药辅助化疗的治疗模式,2007年公布了生物标志物预测辅助化疗疗效的结果,首次在大样本分析的基础上提出了肺癌治疗的个体化问题。本届年会又公布了该研究长达7.5年的长期随访结果,揭示了辅助化疗的另一面:其临床获益随着时间的推移而逐渐消失,治疗5年后尽管对无病生存(DFS)仍有积极影响(P=0.02),但对OS已无影响(P=0.10),而且患者死于非肺癌原因的HR达1.34(P=0.06)。这提示须高度重视化疗的长期负效应——化疗相关死亡增加,应建立化疗获益和远期危害的评估模式,以更好地指导治疗决策。

     意大利都灵大学Scagliotti领导的Ⅲ期临床试验比较了术前吉西他滨/顺铂化疗联合手术与单独手术的疗效。该研究因伦理学原因于2004年提前终止,实际入组270例患者。化疗+手术组与单独手术组3年DFS无显著差异,3年OS差异有临界显著性(67%对60%P=0.053),但这一结果并未能给大家带来耳目一新的感觉。

     目前发表的文献以术后辅助化疗为多,术前新辅助化疗的文献较少,更缺乏两者头对头的比较研究。英国皇家布朗普顿医院Lim等间接评价了术前和术后化疗的价值,他们从112篇论文中筛选出31项随机对照研究进行荟萃分析,其中21项为术后化疗研究,10项为术前化疗研究。对OS而言,术后化疗HR为0.80(P<0.001),术前化疗为0.81(P=0.024),比较术后与术前化疗的相对HR为0.99(P=0.900)。就DFS而言,术后化疗HR为0.76(P<0.001),术前化疗为0.79(P=0.050),术后与术前化疗比较的相对HR为0.96(P=0.770)。分析结论为,术前化疗和术后化疗的DFS和OS并无区别。

基因预测:新的趋势

     JBR.10是近年来风头甚劲的临床研究。研究者Tsao等对133例患者(辅助化疗组71例,单纯手术组62例)的组织标本进行基因表达谱分析,从中筛选出可对单纯手术组患者进行死亡危险分层的15个基因,再通过5个独立肺癌基因表达谱公共数据库(372例Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者)进一步确定其效能。辅助化疗降低了高危组肺癌患者的死亡危险(P<0.0001),ⅠB期(HR=0.28,P=0.007)和Ⅱ期高危患者(HR=0.26,P=0.0059)均可获益,但低危患者(HR=15.49,P=0.008)没有获益。辅助化疗和基因表达谱的相互作用十分明显(P=0.0001)。因此,这种15基因表达谱是十分有效的辅助化疗预后预测工具。

     自2007以来,已有两种预测肺癌生存的基因表达谱(5基因和3基因)见诸报告。波兰格但斯克医科大学Skrzypski等利用142例(80%为Ⅰ、Ⅱ期患者;66%鳞癌,33%腺癌)NSCLC患者的手术冰冻组织验证了这两种系统的作用。结果发现,这些系统都可作为筛选高危患者并进行辅助化疗的工具。这一研究无疑将个体化治疗选择工具向商业化推进了一大步。

     在西班牙巴伦西亚大学总医院Rosell主导的Ⅱ期临床试验中,研究者将BRCA1 mRNA表达水平作为分组指标指导术后辅助化疗方案选择。对11例高表达的患者仅用多西他赛辅助化疗,29例中度表达者则用多西他赛/顺铂辅助方案,44例低表达者采用吉西他滨/顺铂方案。结果发现多西他赛单药辅助化疗是可行的。

靶向联合化疗:谁解“达芬奇密码”?

     2005年,我在《癌症靶向治疗进入一个新时代》一文中,提出了一个“达芬奇密码”问题:小分子靶向药物为什么不能和化疗联用治疗NSCLC?在本届年会公布的两项临床试验中,Toll样受体抑制剂(PF-676)联合吉西他滨/顺铂或联合紫杉醇/卡铂治疗晚期NSCLC方案同样逃脱不了阴性结果的命运,“达芬奇密码”再次出现。尽管此前Ⅱ期临床试验显示了PF-676(0.2 mg/kg)联合紫杉类/铂类能取得更好的疗效,但上述两项分别纳入839例、828例患者的Ⅲ期临床试验却未观察到疗效增强,反而见到毒性增加。应独立数据监查委员会要求,两项研究均提前终止。

     3年过去,在NSCLC临床研究领域,包括这两项研究在内共有15项类似的Ⅲ期临床研究(共纳入12073例患者)公布结果,但仅两项有阳性结果。NSCLC小分子靶向药物的临床试验究竟该如何设计、如何实行?这是一个谁也绕不开的迷局。

     有意思的是,近年出现阳性结果的众多临床试验,不管是PFS还是OS,生存期基本只能延长2个月左右,如何突破2个月这一界限,恐怕又将是一个“达芬奇密码”。

其他:新的亮点

二线化疗的选择

     基于个体患者资料的荟萃分析是可信度最高的循证医学证据。意大利国立癌症研究所Maio等收集了5项临床随机对照研究(608例患者)进行荟萃分析。结果显示,单药二线化疗的中位OS为35周,而含铂双药为37.9周(P=0.70),两者中位PFS分别为10.9周和12.4周(P=0.06),但双药二线化疗出现了更多的3/4级血液学毒性(31%对45%,P<0.0001)和3/4级非血液学毒性(24%对33%,P<0.01)。分析结论是,晚期NSCLC双药二线化疗轻度增加了有效率,但毒性更大,同时不能提高OS率。这一结论对我们的临床实践有很强的现实指导意义,因为我国绝大部分医院的二线化疗仍然采取含铂双药方案。

     美国Dana-Farber癌症研究所Rabin等的研究也非常有意思。他们分析了该机构2001年5月至2007年8月的数据库资料,纳入那些获益于全身治疗而且疾病进展时间(TTP)≥3个月的352例患者资料,分析其脑转移的发生情况,中位随访12个月。其中,服用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)患者的1年和2年脑转移发生率分别为6%和17%,而化疗组则分别为27%和33%(P=0.001)。对于原来就存在脑转移的患者,化疗后12个月和18个月中枢神经系统进展率均为44%,而EGFR-TKI治疗者则分别为9%和45%(P=0.501)。显然,EGFR-TKI治疗有更低的中枢神经系统失败率。

EGFR-TKI治疗失败后的对策

     美国得克萨斯西南大学Schiller主持了一项Ⅱ期临床研究,观察索拉非尼在至少2种化疗方案失败后的3线或3线以上治疗中的作用。该研究采用了一种独特的随机设计以便筛选出生长缓慢的肺癌患者。在第一阶段,符合条件的患者口服2周期(2个月)的索拉非尼,有效(完全有效+部分有效)者继续口服,PD者出组,SD者则进入第二阶段,随机分为索拉非尼组和安慰剂组,安慰剂组患者如果肿瘤进展可交叉到索拉非尼组。该研究的主要终点是随机后2个月SD或有效患者的比例。

     342例患者入组第一阶段,97例患者进入第2阶段的随机治疗,其中索拉非尼组56例,安慰剂组41例,安慰剂组36例患者在肿瘤进展后交叉到索拉非尼组。初步结果显示毒性可接受,索拉非尼组的中位PFS为3.6个月,安慰剂组为1.9个月(P=0.01),两组SD比例分别为29%和5%(P=0.002),PD比例则分别为25%对37%。初步结论为,索拉非尼可延长经反复治疗患者的PFS。该研究提出了分子靶向治疗中常见的生长缓慢的肺癌亚群如何进一步处理的问题

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2008年肺癌治疗新热点——来自ASCO的证据

——上海交通大学附属上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜 教授 艾星浩



       美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会是世界肿瘤学界一年一度的学术盛宴，2008年第44届ASCO年会于5月30日～6月3日在美国芝加哥McCormick会展中心召开。本文结合此届ASCO年会的最新报告对肺癌治疗进展作一简要概述，供国内同道们参考。

NSCLC完全切除术后的辅助化疗

    IALT研究是第一个证明含铂方案辅助化疗能够提高手术后5年生存率的临床试验。至2005年9月1日，其中1 807例患者仍有完整的随访资料，中位随访时间7.5年。本届ASCO年会上，Le Chevalier继续报道了IALT研究5年生存率的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高总体生存期（HR:0.91；0.81～1.02，P =0.1）和无疾病生存期（HR:0.88：0.78～0.98，P =0.02），但是改善程度随着手术时间的长短而变化。在手术超过5年的患者中，其总体生存（HR:1.45，P =0.04 vs. HR:0.86，P =0.01；P =0.006）和无疾病生存（HR:1.33，P =0.16 vs. HR:0.85，P =0.006；P =0.04）的得益均明显差于手术不到5年的患者。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99～1.81，P = 0.06）。该结果验证了辅助化疗的生存优势表现在完全手术切除的5年之内，而5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。因此研究者建议，在关于非小细胞肺癌辅助化疗的临床试验中，应延长随访时间，提供患者的远期生存资料，并根据治疗的益处和远期风险客观评价最终结果。

    虽然NSCLC辅助化疗的地位得以确定，但目前还没有可靠的分子生物学指标来预测哪些患者能从辅助化疗中获益。为进一步提高辅助化疗的疗效，避免部分患者的“陪治”现象，有必要筛选出高危人群并根据患者药物基因遗传学的不同，进行个体化辅助治疗。Tsao等通过Affymetrix U133A基因芯片对JBR.10试验中133例患者的肿瘤冰冻活检组织进行RNA表达检测（62例为单纯手术组，71例为辅助化疗组），然后按照Cox比例风险模型的拟合优度检验确定与预后相关的最小基因组合，并在单纯手术的患者中应用留一法交互检验对此组合进行验证。结果显示含15个基因表达的组合标志将62例单纯手术的患者区分为两种不同的预后：高死亡风险和低死亡风险（33例:29例，HR:60.1，P < 0.000 1），辅助化疗能够显著降低高危患者的死亡风险（HR:0.27；0.14～0.51，P <0.000 1）。具有高危因素的ⅠB和Ⅱ期患者手术后接受化疗均有生存获益（HR:0.28，P = 0.007；HR:0.26，P =0.005 9），但低风险患者不能从辅助化疗中获益（HR:15.49，P =0.008），化疗与分子表达标志的交互作用分析有显著统计学意义（P =0.000 1）。研究者认为此含15个基因表达的组合标志是早期NSCLC独立性的分子预后指标，同时也是筛选辅助化疗有效的患者的指标，较常规应用的分期更具有选择性。

    Potti等最近发现了一个NSCLC特异性的新型循环扩增子（14q 13.3），含有三个在肺发育过程中起重要作用的基因（TTF-1、NKX2-8和PAX9）。本届ASCＯ年会进一步报道了这些基因的激活与NSCLC发生、发展和治疗反应之间的关系。对91例早期NSCLC肿瘤组织的检测结果初步显示，TTF-1、NKX2-8和PAX9基因单个激活与预后无关，而其中20%患者TTF-1和NKX2-8共同激活，这些患者预后差（P = 0.01）。增加检测的患者数量至215例，TTF-1和NKX2-8共同激活和预后的相关性继续得到验证，并且在包括分期、性别、病理分期、肿瘤大小和组织类型的多因素分析中，此相关性仍然有统计学意义（P =0.03）。在体外40多个肺癌细胞株的实验显示，TTF-1和NKX2-8共同激活导致肿瘤细胞对顺铂耐药，而特异性阻断RAS通路能够抑制由TTF-1和NKX2-8共同激活引起的肿瘤细胞增殖。以上结果提示，TTF-1、NKX2-8和PAX9与NSCLC发生发展有重要关系，检测这些基因是否被激活有助于临床医师确定预后不良的患者，应用新型靶向药物特异性抑制RAS通路可能是其手术后最佳的抗肿瘤治疗策略。


Ⅲ期NSCLC的多学科综合治疗

    多项研究已经证明，对于手术不能完全切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗优于序贯放化疗，但获得治愈的患者仍不到1/3。如何提高同步放化疗的效果成为该领域研究的热点，方法之一是将新型化疗药物或分子靶向药物与放化疗联合使用。临床前研究显示抑制EGFR通路可产生放射增敏作用，本届ASCO年会有两个Ⅱ期研究分别报道了西妥昔单抗（IMC225）与放化疗同时使用的疗效和安全性。

    Blumenschein的研究共入组93例Ⅲ期NSCLC患者，在治疗第1天静脉滴注IMC225 400 mg/m2，第8天开始联合应用同步放化疗和IMC225 250 mg/m2/周至治疗结束（2～17周）。同步放化疗方案如下：胸部放疗63 Gy，泰素45 mg/m2每周＋卡铂AUC＝2/周化疗，重复6周后改为泰素200 mg/m2＋卡铂AUC＝6使用2个周期。结果显示缓解率62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%。Ⅳ度骨髓抑制发生率为20%，Ⅲ度以上放射性食道炎和放射性肺炎的发生率分别为8%和7%。说明局限晚期NSCLC患者可以耐受IMC225与放化疗联合应用，并且治疗的中位生存期和2年生存率高于RTOG以往的报道，有必要开展临床随机试验以检验这个结果。

    另一项Ⅱ期研究-CALGB30407试验仅公布了早期安全性数据。此研究入组的时间为2005年9月～2007年12月，106例患者被随机分成A组和B组。A组给予PC方案(培美曲塞500 mg/m2＋卡铂AUC＝5)化疗联合同期胸部放疗70 Gy，B组在上述治疗同时使用IMC225，然后两组患者均接受4个周期的培美曲塞500 mg/m2巩固化疗。初步结果显示两组3度以上血液系统毒性、胃肠道反应、放射性食道炎和乏力的发生率都相似，3度以上皮疹的发生率以B组高于A组（3%∶23%），提示IMC225与放化疗同期使用耐受性良好，治疗的最终效果让我们拭目以待。

    去年ASCO年会Hanna等曾报道，不能手术切除的局部晚期NSCLC患者，给予EP方案化疗联合同期胸部放疗59.4 Gy之后，疾病无进展者接受3个周期的多西紫杉醇75 mg/m2巩固化疗或不治疗，两者比较显示巩固化疗组毒性反应显著，3/4度粒细胞减少性发热和肺炎的发生率分别为10.9%、8.2%，住院率为28.8%，化疗相关死亡率为5.5%，且总体生存没有得益。本届年会他们更新了这项Ⅲ期随机临床研究的最新数据，有243例患者入组，其中166例被随机分为巩固化疗组（82例）和观察组（84例）。毒性反应与之前的报道相似，以巩固化疗组明显。两组的3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P =0.749 9），再次验证了去年的结果。故研究者认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加而不延长生存，此方案不应作为局限晚期NSCLC患者的标准治疗。


晚期NSCLC的治疗

    1.一线治疗

    近十年来，第三代含铂方案化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案，尤其对于体力状况（performance status，PS）评分佳的患者，可延长生存期，改善生活质量。但现在化疗的疗效遭遇瓶颈，不同方案的比较仅表现为毒性反应的差异，而生存期相似。为进一步提高治疗效果，分子靶向药物与化疗联合应用是目前研究的热点。在众多分子靶向药物中，血管生成抑制剂-贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体，ECOG4599和BO17004试验的结果大家已经耳熟能详。

    本届ASCO年会上，人们再次看到了希望的曙光，一项大样本Ⅲ期随机临床研究-FLEX试验的结果显示，EGFR单克隆抗体- IMC225成为继贝伐单抗之后又一个与化疗联用有生存获益的靶向药物。Pirker等报道共1 125例EGFR阳性的晚期NSCLC患者纳入FLEX试验，按1∶1比例随机分为两组，A组557例给予NP方案（长春瑞宾25 mg/m2+顺铂80 mg/m2）化疗联合IMC225，IMC225的起始剂量为400 mg/m2每周，第二周开始改为250 mg/m2每周；B组568例只接受NP方案化疗。所有病例70%为男性，中位年龄59岁，Ⅳ期占94%，腺癌患者47%，鳞癌患者34%，ECOG评分0～1者83%。两组中位生存期比较如表1所示，可见化疗联合IMC225一线治疗EGFR阳性的晚期患者能够延长总体生存。亚组分析提示联合治疗的生存益处与病理类型无关，但与人种相关，高加索人总生存期的改善优于亚洲人，不过亚裔患者总生存期较长，预后相对较好。其它次要指标包括治疗缓解率、疾病控制率、无进展生存期和安全性的评价还在进行中，本届年会没有公布。FLEX试验是第一个证明阻断EGFR通路的靶向药物与化疗联用可以延长生存的临床研究，使得含铂两药化疗这个晚期NSCLC治疗的金标准再次受到冲击和挑战。

    2.维持治疗

    维持治疗对于晚期肺癌的价值也是各国学者共同关注的焦点。近年来发表的一些循证医学证据表明，晚期NSCLC患者在完成4周期标准一线方案化疗后，如果疾病无进展且功能评分良好，选择低毒性药物进行维持治疗可以减缓肿瘤发展并可能延长生存。按此思路，Ciuleanu等人设计了一项Ⅲ期随机双盲对照的临床试验，试图回答以下问题：4周期含铂方案化疗完成后肿瘤缓解或稳定的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，继续培美曲塞500 mg/m2维持化疗联合最佳支持治疗直至疾病进展是否优于安慰剂联合最佳支持治疗？共663例患者入组，按2∶1比例分配，维持化疗组441例，安慰剂组222例。结果显示维持化疗组的中位无进展生存期较对照组延长，分别为4.3个月和2.6个月（HR 0.502；0.42～0.61，P <0.000 01），此优势在非鳞癌患者中更加明显，分别为4.5个月和2.6个月（HR 0.444，P <0.000 01）。对其中55%患者的总生存期进行初步分析，维持化疗组为13个月，安慰剂组10.2个月，两者比较没有差异（HR 0.798； 0.63～1.01，P ＝0.06）。3～4度贫血的发生率以维持化疗组更高（4.5%∶1.4%），其他毒性反应两组均相似。此项研究提示，晚期NSCLC特别是非鳞癌患者给予培美曲塞500 mg/m2维持化疗安全有效，可以显著延长无进展生存期。
EGFR抑制剂用于维持治疗是否有效？这同样是一个令人感兴趣的问题。日本WJTOG进行了相关的Ⅲ期随机临床试验，其结果在本届ASCO年会上报告。2003年3月～2005年5月，共603例初治且PS评分0～1的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者被纳入研究，他们随机接受6个周期以下的含铂两药方案化疗或者三周期化疗后口服吉非替尼250 mg/d维持，化疗方案包括泰素+卡铂、长春瑞宾+顺铂、伊力替康+顺铂、多西紫杉醇+顺铂和健择+顺铂。两者比较显示吉非替尼维持治疗显著提高无进展生存期（HR 0.68；0.57～0.80，P <0.001），虽然不延长总体生存（P =0.10），但病理类型为腺癌的患者可从维持治疗中获得生存期优势（HR 0.79；0.65～0.98，P = 0.03）。这项Ⅲ期临床试验为我们带来了重要启示，即晚期NSCLC尤其是腺癌患者，给予吉非替尼维持治疗可能有临床获益，建议在欧美或其他亚洲国家中开展此方面的研究。

    本届ASCO年会还报道了一项关于晚期患者一线化疗周期数的荟萃分析结果，仍然支持2003年ASCO指南所推荐的周期数。至此，维持治疗的价值可以用欲罢不能来形容。在临床实践中，大部分医师和患者都不甘心于不作任何努力而只等待肿瘤进展。令人沮丧的是，越来越多的循证医学证据表明，无论是使用低毒性的化疗药物还是分子靶向药物，维持治疗似乎只能延缓肿瘤发展，不能提高总体生存。唯一的亮点是病理类型特别是肺腺癌与维持治疗的生存优势有相关性，值得深入探讨。


广泛期SCLC的一线治疗

    广泛期SCLC的标准化疗方案是足叶乙甙联合顺铂或卡铂（EP/CE），伊立替康与铂类联合能否超越EP/CE而成为新的标准方案是近年的研究热点。早期在日本进行的Ⅲ期J9511试验显示，广泛期SCLC患者接受伊立替康＋顺铂（IP）治疗的中位生存期、2年生存率和总有效率均显著优于EP方案，但随后美国报道的结果并未证实IP方案在缓解率及生存上的优势，因此IP方案替代EP方案仍有争议。

    本届ASCO年会Natale等报道了S0124试验，旨在北美国家的患者中比较这两个方案一线应用的差异，同时了解单核苷酸多态性（SNPs）与疗效之间的关系。此试验入组的时间为2002年11月～2007年3月，645例初治的广泛期SCLC患者随机接受IP或EP方案化疗，剂量分别是伊立替康60 mg/m2（第1，8，15天）+顺铂60 mg/m2和足叶乙甙100 mg?m-2?d-1?天+顺铂80 mg/ m2。两个方案的毒性反应、缓解率、无进展生存期和总生存期比较见表2、表3，显示IP与 EP方案疗效相当，但IP方案血液系统毒性更低，而胃肠道反应较EP方案显著。SNPs检测结果为ABCBq*3435 T/T和UGT1A1*3156 A/A的患者，给予IP方案化疗则发生3度以上腹泻和中性粒细胞减少的风险明显提高（P =0.04和P =0.009）。

    这项大样本Ⅲ期随机临床研究也没有得到与J9511试验一致的结果，研究者认为至少在北美国家，EP方案仍然是广泛期SCLC患者的标准治疗，并推测与人种有关的药物基因组学差异可能解释两个试验结果的不一致

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非小细胞肺癌内科治疗的现状及进展

——作者：储大同 中国医学科学院肿瘤医院

一、晚期(IIIB、Ⅳ)非小细胞肺癌的化学治疗;1．第三代标准方案的选择　　经过长期多项二联方案的比较研究，现已公认，以顺铂或卡铂为基础的紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨等二联方案都是很好的治疗NSCLC的一线方案，已被学术界广泛接受。问题是哪个在哪些情况下更好些而被首选呢？本文将介绍几项重要的研究以供权衡。

　　美国东部肿瘤协作组(ECOG)1594号研究将1207名IIIB/IV期NSCLC病人随机分入4组：顺铂/紫杉醇(对照组)，顺铂/吉西他滨，顺铂/多西紫杉醇和卡铂/紫杉醇。结果全组病人的有效率为19%(17%~22%)，中位生存期为7.9个月(7.4－8.1个月)，1年生存率为31%~36%，均无统计学上的差异。由于卡铂/紫杉醇有相对好的生活质量和较少的毒副作用而被ECOG推荐使用。
　
　　另一项第三代方案优于第三代方案生存期的结果是在TAX326号研究中体现出来的。这也是迄今为止单组病人数量最多的研究。1218名IIIB/IV期病人被随机分入3组，即顺铂/多西紫杉醇，卡铂/多西紫杉醇和对照组顺铂/长春瑞滨。当顺铂/多西紫杉醇与对照组比时有更高的有效率和较好的中位生存期和2年生存率，分别是31.6%比24.5%，P=0.029；11.3个月比10.1个月，P=0.044；和21%比14%。由于这是在生存期上的第三代比第三代方案，虽然中位生存期差距并不大，也值得重视。卡铂/多西紫杉醇与对照组比时无生存期上的优势。

　　美国西南肿瘤协作组(SWOG)在入组的408名晚期NSCLC病人中做了卡铂/紫杉醇方案和顺铂/长春瑞滨方案的对比研究。结果发现有效率为25%比28%，1年生存率为38%比36%，中位生存期为8个月比8个月。两个第三代方案在疗效上完全无区别。只是卡铂/紫杉醇方案有更好的耐受性和生活质量

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肺癌的中医药治疗



中西医结合治疗肿瘤是我国的特色，对于小细胞肺癌，目前公认是西医治疗为主，不能单纯应用中药治疗。但配合中药，疗效仍能优于单纯应用西药。国家十五攻关等科研项目已进行了较为深入的研究，并取得了肯定的疗效。

　　在早期未手术以前，应用中医药可以改善患者的体质，提高对手术的耐受力。手术以后，中医药可以促使身体的恢复，并有助于消除残留的肿瘤病灶。中医药与放化疗一起应用，不仅可以提高放化疗的疗效，而且可以减轻放化疗的副作用。放化疗后，长期服用中药，还可以防治肿瘤的复发和转移。到了癌症晚期，应用中医药可以使患者的生存时间与生活质量提高。

　　肺癌在中医古籍中无此病名，但文献描述的肺积、息贲的临床表现与肺癌较为相似，属症瘕积聚，可以归于咳嗽、痰饮、息贲、肺积、咯血等病证的范畴。最早见于《难经》：“肺之积，名曰息贲……”。

　　一、病因病机

　　中医对于肺癌的发病，从内因、外因两方面分析，外因为六淫、伤食、情志等邪毒郁积；内因为脏腑经络失调，阴阳气血亏损，全身正气先虚：“气不足，而邪气踞之。”邪毒乘虚而入机体，形成痰凝、气滞、血瘀、热毒等病理状态，而正气虚促使邪毒久聚不散成块而产生肿瘤。如《杂病源流犀烛》中说：“邪积胸中，阻塞气道，气不得通，为痰……为血，皆邪正相搏，邪既胜，正不得制之，遂结成形而有块。”说明正气虚弱，邪气乘袭，蕴结于肺，肺气郁结，气机受阻，血行不畅，痰瘀交阻，形成痞块，乃致肺癌。

　　现代中医学对肺癌病因的认识可归纳如下：

　　1．正气内虚  正气内虚，脏腑阴阳失调，是罹患肺癌的主要基础。年老体衰，慢性肺部疾患。肺气耗损而不足；或七情所伤，气逆气滞，升降失调；或劳累过度，肺气、肺阴亏损，外邪乘虚而入，客邪留滞不去，气机不畅，终致肺部血行瘀滞，结而成块，形成肿瘤。

　　2．烟毒内蕴  清代顾松园认为：“烟为辛热之魁。”长期吸烟，热灼津液，阴液内耗，致肺阴不足，气随阴亏，加之烟毒之气内蕴，羁留肺窍，阻塞气道，而致痰湿瘀血凝结，形成瘤块。

　　3．邪毒侵肺  中医认为肺为娇脏，易受邪毒侵袭，如工业废气、石棉、矿石粉尘、煤焦烟炱和放射性物质等，致使肺气肃降失司，肺气郁滞不宣，进而血瘀不行，毒瘀互结，久而形成肿块。

　　4．痰湿聚肺  脾为生痰之源、肺为贮痰之器。脾主运化，脾虚运化失调，水谷精微不能生化输布，致湿聚生痰，留于肺脏；或饮食不节，水湿痰浊内聚，痰贮肺络，肺气宣降失常，痰凝气滞，进而导致气血瘀阻，毒聚邪留，郁结胸中，肿块逐渐形成。

　　总之，肺癌是由于正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，导致肺脏功能失调，肺气郁滞，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻络脉，于是瘀毒胶结，日久形成肺部积块。因此，肺癌是因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚，局部属实的疾病。肺癌的虚以阴虚、气阴两虚为多见，实则不外乎气滞、血瘀、痰凝、毒聚之病理变化。

　　二、主要症状和体征

　　肺癌的证候复杂，常因癌肿发生的部位、大小、种类、发展阶段及有无转移或并发症而有所不同。早期可无症状，或症状轻微。中央型肺癌出现症状较早，周围型肺癌较晚。通常认为，咳嗽、咯血、胸痛、发热、气急等，多见于肺癌的各种证候。

　　1．咳嗽  是最为常见的早期症状，患者常是阵发性呛咳，或呈高音调的阻塞性咳嗽，无痰或仅有少量白色粘液痰。如咯痰不利，或痰郁化热时，则咳嗽增剧，且见痰黄稠而粘，舌红苔黄脉数，久则肺阴与肺气俱伤。肺阴伤则可见干咳、咯血、低热、盗汗、舌质红等症；肺气伤则可见咳声低弱、短气、自汗、乏力、舌淡红等症。病至晚期则见咳声低怯、端坐喘息、声音嘶哑、唇绀、面浮肢肿等气血阴阳俱衰的见证。

　　2．咯血  早期近气道者可首先咯血，时作时止，量可多可少，色或鲜红，或深暗多兼泡沫，或痰中带血互不相混，伴腐肉而出；大络破损或癌瘤破溃空洞形成可致出血不止，或阻塞气道窒息，或气随血脱均可卒死。虚证咯血，多不能自止，痰血相混，久而不止。但多为先实而后虚，虚实夹杂。

　　3．胸痛  患者多有程度不同的胸痛。肺癌早期胸痛不著，胸闷满胀，疼痛而不固定，多以气滞为主；晚期邪毒浸渍，瘀血不行则疼痛夜甚，固定不移如锥如刺，甚至终日不休，痛不可耐，甚则破骨坏肉，痛不可按，不得转侧。

　　4．气急  初期正气未大衰，息高声粗，胸闷气急，多见实证。晚期邪毒盘踞日甚，肺之气阴俱损，则气短喘息而声息低怯，胸闷而不甚急，因少气不足以息故动则尤甚，静而喜卧不耐劳作，气息低微，此为邪实而正虚。

　　5．发热  为肺癌常见之证，一般多属阴虚内热，故见午后或夜间发热，或手足心热，伴有心烦、盗汗、口干、咽燥等症，发热亦可由痰瘀内阻、毒热内蕴引起，热势壮盛，久稽不退。

　　三、辨证治疗

　　《中药新药临床研究指导原则》中肺癌的中医证候诊断标准如下：

　　1．气虚痰湿证  咳嗽，痰多，气憋，胸闷胸痛，神疲乏力，纳呆便溏，舌质淡胖，或有齿印，舌苔白腻，脉濡缓或濡滑。

　　2．阴虚热毒证  咳嗽，无痰或少痰，或痰中带血，胸闷气促，心烦寐差，口干，大便干结，低热盗汗，舌质红，舌苔薄黄，或花剥，或光绛无苔，脉细数。

　　3．气阴两虚证  咳嗽，痰少，或痰稀而粘，或痰中带血，咳声低弱，气短喘促，神疲乏力，面色白，恶风，自汗或盗汗，口干少饮，舌质红或淡红，有齿印，苔薄，脉细弱。

　　4．气血瘀滞证  咳嗽不畅，胸闷气憋，胸痛有定处，如锥刺，大便干结，或痰血暗红，口唇紫暗，舌质紫暗，或有瘀斑，苔薄，脉弦或涩。

　　肺癌发病隐匿，一般从发病至临床确诊，大多为中晚期，往往虚实夹杂，多种证候错杂，可多个证型同时出现，临床治疗一般根据具体病例辨证论治，分别予以健脾益气、化湿祛痰、养阴清热、行气化瘀、清热解毒、益气养阴等治疗原则。

　　四、预防与调摄

　　本病虽然尚无确切的方法可以预防，然加强锻炼，增强机体抗病能力，避免致癌因素的长期刺激，是可以降低发病率的，目前已公认吸烟是引起肺癌的一个比较重要的因素，所以应积极宣传吸烟的害处，提倡戒烟。焦油、煤焦、铬等有致肺癌作用，亦应避免或减少接触。电离辐射也是一种致肺癌的因素，故应采取一定防护措施。平素宜让患者尽量心情开朗，起居有时，保持室内空气新鲜，注意防寒保暖，防止外邪袭肺造成肺部继发感染。饮食宜少吃粘腻、辛辣刺激之物，多吃香菇、薏苡仁、海带等食物