青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用综述

heping

http://www.biox.cn/chem/200608/20060824202905_33213.shtml
中药青蒿属菊科植物，青蒿素是青蒿叶中分离的抗疟有效成份，具有过氧基团的倍半萜内酯，是我国首先发现的新构型的抗疟药，体内代谢活性产物为双氢青蒿素，抗疟活性高，毒性小。目前青蒿素类衍生物有：双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯。药动学研究证实青蒿素类药物在体内吸收快，分布广，排泄快。毒理学证实其毒副作用轻微，毒性主要靶器官为骨髓，可致造血抑制；其次是内脏，可致胃肠、肝、肾广泛淤血，严重中毒可出现胃肠粘膜、肝肾实质损伤。急性毒性作用最敏感的变化指标是外周血网织红细胞减少和血清碱性磷酸酶(A L P)升高，并有明显的量效关系。长期大量用药主要可致中枢神经系统毒性及心肌受损。有研究证实青蒿素类药物无明显的致突变作用。药理学研究证实青蒿素具有抗疟、抗血吸虫、抗孕及抗肿瘤等多方面的作用，目前临床上主要用于抗疟治疗。青蒿素类药物抗疟作用机制的早期研究观察到药物作用于原虫的膜系结构，如食物泡、表膜和线粒体、核膜和内网质等，阻断疟原虫摄取营养而导致氨基酸饥饿，同时迅速形成自噬泡并不断排出体外，致使疟原虫损失大量胞浆而死。后又发现血色素中含有二价铁能催化分解药物的过氧基，生成羧化自由基，从而引起生化反应而导致疟原虫死亡。近年青蒿素类药物具有选择性烷化蛋白质的作用已被大量实验所证实，被认为是导致虫体死亡的重要原因。青蒿素类药物除用于抗疟外，还可以调节机体免疫功能。在对小鼠免疫功能的影响中观察发现：青蒿琥酯对体液免疫有抑制作
用，明显抑制工一Ⅳ型过敏反应，但对细胞免疫有促进作用，可促进巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞，促进分泌白介素2(IL一2)等。近年来发现青蒿素及其衍生物具有明显的抗肿瘤活性，有望成为抗肿瘤治疗的新成员，现将其抗肿瘤作用及其机理研究综述如下。
1 抗肿瘤作用
     1991年我国学者报道了青蒿素衍生物对白血病P388细胞、肝癌细胞SMMC一7721及人胃癌细胞SGC一7901有选择性杀伤活性。此后国内外的研究证实了青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有杀伤作用l8,9J。美国华盛顿大学的Lai研究员及Singh副研究员发现，青蒿素对乳腺癌细胞有明显杀伤作用。在生命科学杂志(LS)刊出的一项研究报告描述青蒿素在16 h内几乎将所有与之接触的人乳腺癌细胞杀死。杨小平等ul2_采用体外实验证实青蒿琥酯钠对人宫颈癌(HeLa)细胞、人低分化鳞状上皮鼻咽癌(CNE2及SUNE-1)细胞3种人肿瘤细胞体外有杀伤作用，半数抑制浓度(IC5o)分别为42．7μg／mL、101．6 μg／mL、1．29 μg／mL；对杂种小鼠的3种移植性肿瘤有体内抑瘤作用，在每天50 mg·kg 和100 mg·kg- 的剂量下静脉给药对S-180、肝癌及LII抑瘤率分别为： ％ 一53％、21％-49％及42％ 58％ ，在每天150 mg·kg-1 及300 mg·kg 剂量下灌胃给药对uI和裸鼠移植人鼻咽癌(CNE2及SUNE一1)亦有肯定抑瘤作用，抑瘤率分别为42．4％ ～71．4％ 、25％ ～42％ 及30％ ～50％林芳等研究青蒿素及其衍生物青蒿琥酯对人乳腺癌MCF一7细胞增殖的影响并探讨其作用机制。
结果显示10μmol／L青蒿素和1 μmol／L青蒿琥酯能明显改变MCF一7细胞的细胞周期，使s期细胞显著减少，G0+Gl期细胞明显增加。青蒿素对MCF一7细胞增殖仅有微弱抑制作用，但其衍生物青蒿琥酯却表现出显著的抑制作用，IC50为0．31μmol／L。1 μmol／L青蒿琥酯引起MCF一7细胞的凋亡和直接的细胞毒作用明显强于10 μmol／L青蒿素的作用。说明对肿瘤细胞增殖的抑制青蒿琥酯比青蒿素作用强。此外，青蒿琥酯具有放疗和化疗增敏作用。青蒿琥酯可抑制人宫颈癌HeLa细胞生长，ICso为37 t,#mL，在乏氧条件下，ICso为30~g／mL，青蒿琥酯在10 tc／mL辐射增敏比(SER)为1．32，在30 t,#mL的SER为2．00，而对照组以第一代放疗增敏感剂咪嗦哒唑(MISO)治疗，其SER为1．39，在乏氧条件下，1 mmol／L MISO对HeLa增殖抑制率与30 t,#mL的青蒿琥酯作用相似，而在富氧条件下，1 mmol／L MISO对HeLa增殖抑制率低于30 g／mL青蒿琥酯的杀伤作用，说明青蒿琥酯具有一定的放疗增敏作用 。同时，青蒿素与传统化疗药如阿霉素等作用机制不同，无交叉耐药，且通过抑制谷胱苷肽-S-转移酶的活性，可逆转肿瘤细胞对化疗药的多药抗性，在理论上应与传统化疗有协同增效作用。
2 抗肿瘤机理研究
     目前大多数研究认为青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要是通过诱导凋亡，但其促凋亡机制尚未完全明了。双氢青蒿素对人乳腺癌MCF7细胞有很强的抑制作用，ICso为0．26 panol／L。流式细胞仪测定细胞周期发现，1 panol／L双氢青蒿素作用24 h后，MCF7细胞被阻滞在G0+Gl期，s期细胞显著减少。说明双氢青蒿素抑制MCF7细胞增殖的机制之一是将细胞滞留在G0+Gl期_l 。但亦有其他研究显示了不同结果。周晋等研究了青蒿素对人白血病细胞株NB4、K562和原代APL细胞的影响及可能机制，结果显示青蒿素对NB4、K562和APL细胞的增殖明显抑制，其抗肿瘤机制有凋亡和胀亡两种，且细胞凋亡率随药物浓度增高而增加，随药物作用时间的延长而增加。流式细胞仪测定结果显示青蒿素将细胞阻滞在G2+M期。作者认为白血病细胞膜是青蒿素作用的靶点 艺一，青蒿素可使白血病细胞内钙升高，致白血病细胞凋亡。青蒿素同时通过开放某些细胞膜上的离： 通道，使细胞内钙浓度增加，激活caspase非依赖性细胞死亡形式，在没有三磷酸腺苷(ATP)缺乏时发生胀亡。董海鹰等_研究青蒿素对体外培养的白血病K562细胞的凋亡诱导作用及机制，认为青蒿素对K562细胞明显的促凋亡机制可能与抑制内向整流钾电流有关，使线粒体跨膜电位下降，导致促凋亡物质的释放激活，使细胞凋亡。分析以上研究可知，无论青蒿素类药物是使肿瘤细胞滞留在G0+G。期还是在G2+M期，亦无论其促凋亡机制如何，诱导调亡是其发挥抗肿瘤作用的关键。
     近年来，对青蒿素所致凋亡的分子机制也进行了探讨。王勤等在研究青蒿琥酯对肝癌细胞的诱导凋亡机制时，发现青蒿琥酯下调增殖细胞核抗原(PCNA)和BCL一2基因的表达，上调BAX基因表达，而BCL一2和BAX基因参与调控诱导癌细胞凋亡的P53非依赖性途径，故认为其凋亡的分子机制是P53非依赖性的。杨小平等的研究也证实了上述结论：肝癌细胞(BEL一7402)经青蒿琥酯处理后可诱导人肝癌细胞(BEL一7402)凋亡，肝癌细胞中P53、P21蛋白表达水平无明显变化，而bc1—2蛋白表达水平降低．即与P53、P21无关，而与凋亡调节基因bcl-2下调有关。
     也有研究认为其抗肿瘤作用可能与抗疟机制相似，需Fe2 的参与。青蒿素类药物中的过氧基团可通过与亚铁原子反应产生自由基或亲电子中间产物，而杀伤肿瘤细胞。美国华盛顿大学 曾提出如下假设：因为癌细胞需要铁才能在分裂时复制DNA，因此，癌细胞含铁量比普通细胞高很多。如能大大提高癌细胞的含铁量，则癌细胞可被青蒿素选择性杀死。进一步研究发现添加转铁蛋白能提高双氢青蒿素对人乳腺癌细胞ttTB27的杀伤能力，而对正常人乳腺细胞TB125没有明显的细胞毒作用。国内研究也发现外源添加FeC1 350～150μmol·L 可使双氢青蒿素对人乳腺癌MCF7细胞的生长抑制率提高约30％ ～50％。这种杀伤作用是否与铁离子参与青蒿素类药物的自由基产生过程，从而导致细胞坏死增多有关，值得进一步研究。同时青蒿素具有选择性烷化蛋白质的作用，这可能与青蒿素结合了癌细胞内特殊的靶蛋白受体，从而导致肿瘤细胞死亡有关。这也可能是其抗癌的重要机制之一。
    综上所述，青蒿素类药物用于治疗疟疾已有上千年历史，在化学结构上有一定的新颖性，具有低毒、价廉等优点，尤其是其毒副作用明显低于传统化疗药物，而近年来的体内外实验证实了青蒿素类药物显著的抗瘤活性。青蒿素类药物有可能成为具有临床应用价值的抗癌新药，但对其作用机制和抗肿瘤活性作用仍需进行深入的研究。
责任编辑：垂盆草

[ 本帖最后由 heping 于 2008-10-1 03:26 编辑 ]

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