小细胞肺癌治疗进展之一

以马内利 · 发表于 2007-8-4 12:51:38

作者：程颖柳影  转载自<a href="http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=622">http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=622</a> 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌总数的10%~25%，国内比国外发病率略低，约为10%左右，欧美为25%左右，发病率有下降的趋势。其发生多与吸烟有关，还和环境因素或是基因缺陷有关。具有快速分裂、增殖和早期扩散等特性，且病情发展迅速，病程短，恶性度高，预后较差。诊断时约有2/3的小细胞肺癌患者有明显的远处转移，现已公认为是一种全身性疾病，因此治疗上选用以全身化疗为主的综合治疗。 一、SCLC的分期 SCLC的临床分期除TNM分期外，还可按照AJCC建议简化分为局限期（LD）和广泛期（ED）：①局限期（LD）：病变局限于包括纵隔淋巴结、锁骨上窝淋巴结在内的同侧胸廓内（包括同侧胸水，不包括对侧肺门淋巴结）；②广泛期（ED）：超过上述范围。NCNN分期：①局限期：病变局限于一侧胸腔并限于单个放射野；②广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显的远处转移病灶。约有70%的病人诊断时已出现远处转移，通常的转移部位是肝、肾上腺、骨、脑及骨髓。 二、治疗原则 SCLC的治疗以多学科综合治疗为原则，合理应用化疗、放疗、手术、免疫等治疗。联合化疗是各期SCLC的首选治疗方法。国外学者对Ⅰ、Ⅱ期SCLC主张先手术后化疗；国内学者多主张以化疗为主的综合治疗，即先化疗，然后放疗或手术，最后再化疗。国内外学者对Ⅲ、Ⅳ期SCLC，均主张应用化疗，或加姑息性放疗。 三、化疗 由于小细胞肺癌容易扩散，因此应该当成全身性疾病治疗。小细胞肺癌对许多化疗药物敏感，化疗疗效确切，所以化疗一直作为SCLC的首选治疗方法，适用于各期SCLC病人。随着新化疗药物的应用，SCLC化疗的生存率比不接受治疗者提高了40%~50%，联合化疗在提高生存率和改善症状方面优于单纯化疗。 （一）一线化疗   1980年以前多采用以CTX为基础的联合化疗方案，特别是与阿霉素（ADM）、长春新碱（VCR）联用的CAV方案是当时治疗小细胞肺癌最早、疗效最好的标准方案之一，总的有效率可以达到50%~70%，中位生存期在广泛期为8~10个月，局限期为12~15个月[1]。90年代后经研究证实DDP/VP-16组成的EP方案具有更好的疗效而毒性较轻，总有效率可达60%~90%，中位生存期在局限期为12个月，广泛期为10个月。因此EP方案目前仍然是治疗小细胞肺癌的公认的标准方案[2]。临床上常用Carboplatin来替代Cisplatin，以降低呕吐、肾及神经毒性，特别是广泛期的患者。 1. 局限期小细胞肺癌的化疗及胸部放疗（TRT）   既往单纯化疗的局限期小细胞肺癌的局部复发率高达80%，中位生存期为10~14个月。一项Meta分析证实胸部放疗是局部期小细胞肺癌治疗的主要治疗手段[3]。目前认为胸部放疗和以铂类为基础的化疗是局限期SCLC的标准治疗，而且认为SCLC的长期生存与放疗开始的选择时间相关，尽早进行放疗的治疗模式有较好的疗效（多认为1~2周期化疗后即开始胸部放疗）。[4]局限期小细胞肺癌的患者经化疗及胸部放疗后中位生存期达15~20个月，2年生存率约为40%~50%，5年生存率可达到10%~20%。[5] Ji－Youn Han [6] 一项Ⅱ期临床试验观察伊立替康联合顺铂（IP方案）诱导化疗后每日2次胸部放疗同时EP方案化疗治疗局限期小细胞肺癌。35个初治病人入组，给予2周期IP方案化疗，DDP：40mg/m2，伊立替康：80mg/m2，iv，d1、d8，21天重复，然后给予DDP：60mg/m2，iv，d43、d64，Vp-16：100mg/m2，d43~45，d64~66，同时于d43始行胸部放疗，总量为45Gy。诱导化疗后客观缓解率为97%（CR 3例，PR 31例）。同时放化疗后客观缓解率为100%（CR 15例，PR 20例）。经过26.5个月的中位随访，中位生存期为25.0个月（95%CI，19.0~30.9），1年和2年总生存率分别为85.7%和53.9%，中位PFS为12.9个月，1年和2年PFS分别为58.5%和36.1%。最常见的毒性是在诱导化疗中有68%的病人发生3~4度的粒细胞下降，在同时放化疗中发生率为100%，在诱导化疗中20%的病人发生粒细胞减少性发热，在同时放化疗中发生率为60%。IP诱导化疗后每日2次胸部放疗同时EP方案化疗治疗局限期小细胞肺癌1年和2年生存率较高，显示了较好的治疗前景。 日本临床肿瘤研究组（JCOG）曾经研究认为IP方案在中位生存期及1年生存率上优于EP方案，但在2005年ASCO年会上，Nanna等报告了北美验证性研究结果，显示IP方案与EP方案在中位生存期和1年生存率分别为9.3个月vs 10.2个月和35% vs 36%，维持了EP标准治疗方案的地位。 诱导化疗后仍有较高的复发率促使人们研究其它的治疗途径如交替化疗、增加剂量、缩小治疗间隔、诱导化疗后维持治疗及应用第3代细胞毒药物等，但因其毒性及生存期改善不明显等原因尚未被推荐。 2. 广泛期小细胞肺癌的化疗    对于广泛期小细胞肺癌患者，化疗的缓解率大约为40%~70％，中位生存期为7~11个月，2年生存率低于5%。若不治疗，广泛期病人的生存期仅为6~8周。 尽管诱导化疗有较高缓解率，大多数广泛期病人的TTP仍很短，多数CR病人在90天内病情进展[7]，同时一线治疗缓解时间的长短也是二线治疗疗效好坏的一个预测因素。 除了对铂类治疗的反应，和预后相关的因素还包括：分期、一般状态评分、碱性磷酸酶及血钠是否正常等。对长期生存（生存期超过2年）有影响的因素包括卡氏评分和治疗后是否达到完全缓解等。 由于广泛期小细胞肺癌患者的治疗是姑息性的，所以治疗中疗效和毒性是需要同时考虑的因素。1981~1999年共有19个临床试验对比了铂类和非铂类化疗方案，Meta分析显示行铂类为基础的方案化疗的病人缓解率和总生存期明显提高 [8]。另一些临床试验也显示相同的结论。以铂类为基础的化疗方案已成为一般状态好的广泛期小细胞肺癌病人的标准治疗 随着一些新药的应用，包括异环磷酰胺(IFO)、拓扑替康（Topotecan，TPT）、伊立替康（CPT-11）、紫杉醇、健择（Gemcitabine）等，一些临床试验显示了较好的疗效。 一项来自日本的III期临床试验对比了标准的EP方案和IP方案，230名广泛期小细胞肺癌患者随机接受伊立替康 60mg/m2，d1、d8、d15，DDP：60mg/m2，d1，每四周重复，或VP-16  100mg/m2，d1~3，DDP：80mg/m2，d1[9]。中位生存期在IP组明显改善（12.8月vs 9.4个月，P＝0.002），2年生存率分别是19.5%、5.2%，3/4级的骨髓抑制在EP组更多，IP组出现的更多的3/4级腹泻。 德国Schmittel[10]一项Ⅱ期临床试验观察伊立替康联合卡铂与VP-16联合卡铂对比治疗广泛期小细胞肺癌。79名病人随机分为两组，目前59名病人被评价，两组均给予CBP：AUC 5，IP组给予伊立替康50mg/m2，d1、d8、d15，每4周重复，EP组给予VP-16 140mg/m2，d1~d3，每3周重复，2、4、6周期及治疗结束后每3个月行疗效评价，毒性每周评价1次。结果：IP组CR、PR、SD、PD分别为10%、61%、6%、23%，EP组分别为0%、50%、11%、43%，3~4度毒性是血小板下降（18%IP vs 50%EP）和粒细胞减少（27%IP vs 62%EP），在中性粒细胞减少性发热上无差别，3~4度的腹泻在IP组多于EP组（12%vs 6%），但是可控制的。中位的PFS IP组优于EP组，IP组9个月（95%CI： 6.8~11.2），EP组6个月（95%CI： 4.2~7.8），结论：IP方案在改善缓解率和PFS方面优于标准的EP方案。 （二）二线化疗进展   在过去的十年中，大多数的第3代细胞毒药物已在复发小细胞癌肺癌中进行了临床试验，包括喜树碱类、紫杉类、诺维本和双氟胞苷等。据统计二线单药化疗的有效率约为0%~ 47%，联合化疗有效率约为12%~90%。二次化疗是否成功取决于初次化疗的反应，初次化疗达到完全缓解的病人二线化疗的缓解率高，另外也取决于初次治疗停止到复发时间，时间越短，二线化疗疗效越差。诱导化疗结束3个月内复发或一线化疗无效的患者称为难治性患者。诱导化疗结束后3个月以上复发者二线化疗疗效较好，称为化疗敏感患者。一线治疗有效者二线方案也可能有效，此外初次化疗中药物的组成也会影响二线化疗的疗效。 1. 拓扑替康（TPT）   为合成的喜树碱衍生物，与拓扑异构酶Ⅰ结合后抑制DNA复制及RNA的合成。拓扑替康被认为是目前二线治疗SCLC最有效的药物之一，也是美国唯一被批准治疗复发SCLC的单药。国外报道单药二线治疗难治性和化疗敏感SCLC的缓解率分别为2%～11%、14%～37%。拓扑替康也是研究的最早和最多的二线治疗药物。 一项Ⅲ期随机临床研究比较了拓扑替康单药与CAV方案治疗复发性SCLC的疗效，每组有可评价病例94例，两者的有效率(21%∶15%)、中位进展期（3.3个月∶3个月）、中位生存期（8.8个月∶5.5个月）无显著性差异，毒性相似，但拓扑替康组的血小板减少和贫血发生率高于CAV组，肿瘤相关症状改善率方面拓扑替康优于CAV方案。[11] EORTC应用TPT+DDP治疗110例SCLC，一组病人为一线治疗后3个月内病情进展的病人，另一组为一线治疗停止3个月后病情进展的病人。两组的ORR率相似分别为29.4%（95%CI：19%～42%），23.8%（95%CI：12%～39%），中位生存时间分别为6.4及6.1个月。主要的毒性反应为骨髓抑制，两组的Ⅳ度中性粒细胞下降分别为62%及49%，发热性中性粒细胞下降分别为19%及15%，Ⅳ度血小板下降分别为54%及44%。Ⅲ～Ⅳ度非血液学毒性不常见。5例死亡可能与毒性有关。结果显示TPT+DDP联合化疗治疗难治的SCLC有积极的抗肿瘤活性。[12] 由于拓扑替康能够通过血脑屏障，对于复发时伴脑转移的SCLC患者，若化疗和全脑放疗同时使用，推荐使用拓扑替康单药口服。应用单药拓扑替康治疗30例既往化疗后复发的SCLC脑转移患者的Ⅱ期研究，22例患者应用TPT 1.5mg/m2，iv，连续5天，每3周为1周期，治疗中8例患者出现血小板下降。减量到1.25mg/m2，结果显示脑转移缓解率为33%（10/30），全身缓解率为29%（7/24）。中位TTP为31个月。Ⅲ度白细胞下降发生率为28%（23/83），Ⅳ度为22%（18/83）；Ⅲ度血小板下降发生率为17%（14/83），Ⅳ度为11%（9/83）；17%（5/30）的患者出现Ⅲ度感染。[13] Treat等对479例应用拓扑替康二线治疗的SCLC的临床资料进行分析，其中381例PS评分为0/1分，98例PS评分为2分，两者的有效率和症状缓解率相似，毒性反应，除Ⅲ/Ⅳ度贫血外没有差异。PS评分为2分的患者中位生存期短于PS评分为0/1分者。[14] 2. 伊立替康（CPT-11）    CPT-11是另一种喜树碱的衍生物，CPT-11的抗瘤活性强，在SCLC一线治疗中的疗效显著, 也是一个有效的SCLC二线治疗的细胞毒药物。 Huynh等[15]进行一项伊立替康联合顺铂治疗广泛期或复发小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验，58名病人入组，初治的广泛期病人给予伊立替康200mg/m2，CBP AUC 5，既往曾接受化疗及复发的病人给予伊立替康150mg/m2，21天重复，共6周期。结果显示最常见的3/4级毒性包括粒细胞减少（38%），血小板减少（14%）、腹泻（18%）和恶心呕吐（10%）。在44例可评价患者中，A组的RR率为68%，B组为37%。IP方案治疗广泛期及复发小细胞肺癌病人显示了较好的耐受性并有较好的治疗的前景。 Masuda等[16]研究表明, 伊立替康每周100mg/m2二线治疗复发性SCLC的有效率为47%，中位缓解时间2个月，中位生存期187天。 Ichiki 等[17]的一项II期临床研究应用伊立替康联合IFO二线治疗小细胞肺癌，34例病人入组，CPT-11：80mg/m2，iv，d1、d8，IFO：1.5g/m2，d1~d3，每4周重复。2例CR，16例PR，总缓解率为52.9%，3~4度白细胞下降的发生率为52.9%，5.9%的病人发生3度腹泻，结果显示伊立替康联合IFO治疗复发小细胞癌，疗效较好，毒性可耐受。 3. 紫杉类     Smit等[18]进行一项II期临床试验，应用单药PTX治疗24例3个月内复发，年龄在75岁以内，ECOG PS 0~3分的病人。紫杉醇 175mg/m2，每3周重复，RR率为29%，中位生存期14.7周，主要的毒副反应为 3/4级血小板下降和贫血。 Kakolyris等[19]一项非随机的II期临床试验应用紫杉醇联合卡铂初治后失败的32例SCLC患者，初治应用EP患者27例，CAV方案5例，Paclitaxel 200mg/m2，d1，CBP：AUC =6，d2，4周为1周期。1例CR，7例PR，ORR为25%，7例稳定（22%），17例进展（53%）。中位生存期为30.3周。Ⅲ~Ⅳ度白细胞数下降12例（37%）。Ⅳ度贫血为1例（3%），Ⅲ度血小板数下降3例（19%），该试验显示紫杉醇联合顺铂作为二线治疗方案具有一定活性。 4. 其他药物    其它被广泛研究的单药有长春碱类和鬼臼乙叉甙等。有报道显示应用诺维本25~30mg/m2[20]，RR率在13%~16％，但40%以上的病人出现3/4级的粒细胞减少。在健择单药治疗的研究中RR率仅为11%[21]。 随机Ⅱ期临床试验Pemetrexed 联合顺铂或卡铂治疗广泛期小细胞肺癌，80名广泛期小细胞肺癌患者随机分为A、B两组，均给予Pemerexed 500mg/m2，A组给予DDP：75mg/m2，B组给予CBP：AUC=5，21天为一周期，共6周期，同时给予叶酸、维生素B12等。A组CR、PR、SD、PD分别为：1%、17%、7%、4%，B组分别为：0%、15%、11%、5%，ORR分别为62.1%和48.4%，并具有可耐受的毒性，粒细胞减少两组分别为14.3%和18.2%。 二线化疗是否会改善复发小细胞癌的生存期目前还不明确，因为大多数的临床试验仅是Ⅱ期临床研究。在各治疗组中位生存时间没有明显的差别，但有证据证明对于化疗达到CR或PR的病人二线化疗可获益，生存期超过最佳支持治疗。也有部分临床试验证实化疗可改善症状并提高生活质量。 从现有的证据，单药治疗的ORR波动在0%~47%，联合化疗的ORR波动在12%~94%。虽然ORR很高，但联合化疗的生存期很少超过12个月，多为6个月左右。1项Ⅲ期临床试验比较了联合化疗和单药拓扑替康的疗效，RR率和生存期没有明显的差别，但拓扑替康改善症状更明显，所以在美国拓扑替康二线治疗得到批准。现有Ⅱ期临床试验结果显示联合化疗与单药治疗比较有更高的RR率，但毒性更大，尤其是骨髓抑制，考虑到联合化疗的患者生存期短，治疗毒性较大，尚不足以证明联合化疗的应用优势。 因化疗对复发小细胞肺癌患者的毒性和有限的受益，究竟哪些病人会在二线治疗中受益目前仍有争议，倾向是敏感的病人应给予进一步治疗，但还没有足够的证据。也有资料显示耐药的病人若给予非交叉耐药的治疗方案，仍可获得和敏感病人相仿的疗效。 有资料显示对于中止诱导化疗90天以上复发的敏感病人可应用最初的诱导化疗方案，但若诱导化疗对病人造成了长期的毒副作用，如肾损伤和感觉神经障碍等，也应考虑应用不加重这些毒副作用的其它药物或方案。诱导化疗中止后60天内复发的患者应该应用新的无交叉耐药的方案，但哪些病人能从中受益还有争议。 四、放疗 （一）胸部放疗（thoracic radiation therapy ,TRT）  如前所述胸部放疗是局限型SCLC标准治疗的一部分，在有效进行化疗的同时，加用胸部放疗，已证明较单纯化疗提高生存率，并降低局部复发率。现有关放疗的总量、分次以及与新药的联合应用等正进行广泛的研究。 对于广泛期SCLC，研究证明放疗虽可提高局部控制率，但CR率、ORR率及2年DFS均与单纯化疗无明显差异[22]。放疗应用于广泛期小细胞肺癌多为姑息性的改善症状。当原发病灶出现上腔静脉阻塞综合征、呼吸困难、咯血或大气道堵塞时，放疗对缓解症状是非常必要的。但小样本的研究显示对于远处转移病灶达到CR、局部病灶达到CR或PR的病人应用放疗减少了局部复发，提高了中位生存期和5年生存率[23]。LD期小细胞肺癌的标准治疗是TRT，所以当既往应用TRT的LD 期SCLC复发时究其毒性影响一般不重复使用TRT。对于已发生骨和脑转移的病人，放疗已广泛的应用，放疗不仅可延长此类病人的生存期，也可延长无症状时间，提高生活质量。 （二）预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）  脑是小细胞肺癌常见的转移部位，由于治疗后长期生存率提高，脑转移成为转移的主要部位。有资料显示经治疗后达到CR的患者中，2年内脑转移率为67%，而脑为首发转移部位者占45%。小细胞肺癌出现脑转移时预后很差，生存期约为3~5个月。为了降低脑转移的发生率，自70年代始，一些临床工作者采用预防性脑照射治疗小细胞肺癌。一直以来是否应用PCI是有争议的问题，自从有关评价在治疗达到CR的病人应用PCI获益的Meta分析公布以来，PCI作为标准治疗已被大多数的临床工作者认同，并可增加3年生存率达5.4%[24]。 五、手术 近年国内外进行了手术后辅助化疗的临床试验，Shield 等[25]报告手术后辅助化疗的5年生存率平均为23%，其中ⅠA期的病人生存率约为60%，ⅠB期的病人约为28%，Macchiarini等[26]证实了肿瘤大小和生存期的相关性，1.5cm大小的肿瘤生存率约为60%，而5cm的肿瘤生存率下降至20％。 是否行手术治疗应该掌握其适应症。对于可能进行手术的病人应进行TNM分期，对于TNM分期定为ⅠA期及ⅠB期的病人推荐使用手术及术后化疗或诱导化疗、Ⅱ期及部分Ⅲ期SCLC患者，可采用新辅助化疗、手术、必要的术后辅助化疗的治疗方式，对术中发现肺门和纵隔淋巴结转移的，建议术后纵隔放疗，术后病理切缘阳性的病人为减少局部复发应行术后化疗及放疗。对于其他的化疗无效的局限型患者，因其病变中可能有非小细胞成分应尽可能争取手术切除。对于局限型SCLC患者，治疗后18个月到2年间，出现孤立性复发时也应考虑手术治疗。

大为父小细胞 · 发表于 2016-12-27 08:15:53

看看10年前的贴

老木 · 发表于 2016-12-27 08:36:53

对于局限型SCLC患者，治疗后18个月到2年间，出现孤立性复发时也应考虑手术治疗。

雨泽 · 发表于 2016-12-27 08:37:46

大为父小细胞发表于 2016-12-27 08:15
看看10年前的贴

是啊大为哥，10年了

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小细胞肺癌治疗进展 之一

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