肺癌分子靶向治疗进展 之三（陆舜）

以马内利

接连读到廖美琳、陆舜、罗荣城等教授关于靶向药物在非小细胞肺癌临床治疗方面的论著，因为他们是《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2006（中国版）》的编委，所以他们的观点是很权威的，所以整理了一下发出来，希望能与大家共同探讨，以期形成一个比较完整的知识链，把我们之前零星了解到的资料串起来。
作者：陆舜  转载自http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=627
肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。约75%的初诊肺癌病人已属于疾病中、晚期。因此，对于晚期肺癌的诊治进展一直受到人们的关注。当前非小细胞肺癌分子靶向治疗的热点主要有三个：①EGFR和 HER-2、3 的表达水平及相关基因的突变对易瑞沙（Gefitinib，Iressa）治疗效果的影响。②厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva）在治疗NSCLC 中的作用，它联合化疗在NSCLC 中的价值。④贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）在非小细胞肺癌治疗中的价值。其他的新药正在临床试验中。

一、易瑞沙（Gefitinib）
它是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Konishi[1]等报道122名晚期NSCLC病人，易瑞沙单药治疗的客观缓解率（OR）为24.6%，中位生存期为14.4个月。Birnbaum[2]等分析2100名晚期NSCLC用易瑞沙单药治疗，客观缓解率为10%~20%，有40%的病人症状明显改善。一项来自中国[3]31名晚期NSCLC 病人易瑞沙单药治疗结果显示，客观缓解率达35.5%，中位生存期11.5个月，无疾病进展生存期5.5个月。
在影响缓解率和预后的因素中，性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定，女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）、无吸烟史的病人预后较好[4]，Tokumo等认为这是因为EGFR 的表达与以上三个因素呈正相关。各年龄层之间的疗效差异不大。Chang 等报道接受易瑞沙单药治疗的病人，先前运用化疗方案越多，易瑞沙的疗效越差。Cella 等分析216名有症状的晚期NSCLC 病人，认为易瑞沙治疗后症状的改善与肿瘤缓解率，生存期密切相关，那些症状不改善的病人预后不佳。目前，对影响易瑞沙疗效的因素中研究最多的是EGFR和 HER-2、3 的表达水平及相关基因的突变，Cappuzzo [5]等研究102名易瑞沙治疗的NSCLC 病人，运用原位荧光杂交（FISH）DNA 测序等方法，了解EGFR 基因突变及相关蛋白过度表达与易瑞沙疗效的关系。结果发现有基因突变及蛋白过度表达的病人与阴性病人比较，缓解率分别是36%和3%，疾病控制率分别是67%和26%，中位生存期分别是18.7个月和7个月。在另一项含101名晚期NSCLC 病人的研究证明，HER2表达阳性的病人较表达阴性者，有更好的缓解率，无进展生存期和总生存期。Barlesi 等发现血CYFRA 21-1水平也是判断易瑞沙疗效的方法，若CYFRA 21-1大于3.5ng/ml提示预后不良。
易瑞沙联合化疗是否同样有效？Giaccone[6]等进行的一项有1093名晚期NSCLC病人入组的Ⅲ期随机双盲对照研究，这些病人先前未接受过化疗，研究以健择联合顺铂化疗6个周期为基础，将病人随机分为三组：A：化疗+易瑞沙 500mg/d；B：化疗+ 易瑞沙 250mg/d；C：化疗+安慰剂。结果提示：中位生存期分别是9.9个月、9.9个月和10.9个月；缓解率分别是49.7%、50.3%和44.8%；中位至疾病进展时间（TTP）分别是5.5个月、5.8个月和6.0个月。在另一项Ⅲ期临床研究中，Herbst[7]等将1037名未接受过化疗的晚期NSCLC 病人随机分为三组：A：泰素（T）+卡铂（P）+ 易瑞沙 500 mg/d；B：TP+ 易瑞沙 250 mg/d；C：TP+安慰剂。结果提示：中位生存期分别是8.7个月、9.8个月和9.9个月，至疾病进展时间和缓解率也无显著差异。可以看出，虽然易瑞沙联合化疗并不会带来严重的毒性反应，但它也不能给病人带来更多的利益。所以目前不推荐易瑞沙联合化疗用于一线治疗。为什么会产生这样的结果？有的学者认为，一个很重要的原因是，我们不能正确预见哪些病人可以从EGFR酪氨酸激酶抑制剂中受益，因此，他们建议将普通人群，按基因类型分为两组，其中一组有EGFR 基因突变及相关蛋白过表达，另一组没有基因变异。前一组与安慰剂组比较可能会有疗效上的优势。但目前还没有相关的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。有学者认为易瑞沙是放疗增敏剂，可以联合放疗运用，但目前缺少大样本随机临床试验支持。
易瑞沙对NSCLC脑转移的治疗有一定价值，Namba等报道了15例晚期NSCLC伴发脑转移的病人接受易瑞沙单药治疗的结果，15例中有9例（60%）出现肺原发病灶和脑转移灶的缓解，9例中有8例肺原发灶缓解率达PR，脑转移灶也显著缩小，其中一例脑部病灶完全缓解。这15例病人中位生存期为8.3个月。治疗中脑转移相关症状明显改善，没有出现药物相关脑部毒性。来自Hotta等分析了14例晚期NSCLC伴脑转移病人接受易瑞沙单药治疗的结果，有6例脑转移灶出现缓解（86%），其中一例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），另外8例疾病稳定（SD）。中位生存期和中位疾病缓解期分别是9.1个月和7.7个月。目前需要更大样本的前瞻性Ⅱ/Ⅲ临床研究来评价易瑞沙在NSCLC伴发脑转移中的治疗价值。
易瑞沙治疗中最常见的是痤疮样皮疹和腹泻，但最严重的是间质性肺病（ILD）。日本学者Takano等分析了112名晚期NSCLC病人接受易瑞沙治疗的结果，ILD 的发生率达5.4%，Konishi等分析服用易瑞沙治疗的122名晚期NSCLC病人，ILD 的发生率是3.3%，ILD 是危险的，一旦发生应立即停药并给于相应的治疗。

二、厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva） ——陆医生说的厄勒替尼就是我们常说的特罗凯
厄勒替尼是一种有效的、可逆的、选择性的HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项含57例晚期NSCLC病人的Ⅱ期临床试验[8]，这些病人既往含铂方案化疗失败并且HER1/EGFR表达阴性，接受厄勒替尼单药口服治疗，结果肿瘤缓解率12.3%，中位生存期8.4个月，一年生存率为40%。另一项以50例支气管肺泡细胞癌为对象的Ⅱ期试验，缓解率为26%。一项大样本Ⅲ期临床试验（BR.21）结果显示，731名晚期NSCLC病人随机分为厄勒替尼单药治疗组和安慰剂组，入选病人都是既往化疗失败者，75%的病人有吸烟史，ECOG  PS为2和3分别占25%和9%，结果厄勒替尼组的中位生存期、一年生存率、无疾病进展期、缓解率（CR+PR）、疾病缓解期分别为：6.7个月、31.2%、9.9 周、8.9%、34.3周；安慰剂组分别是：4.7个月、21.5%、7.9周、0.9%、15.9周，P 值都小于0.001。这项Ⅲ期试验让人们看到了厄勒替尼单药口服在难治性晚期NSCLC 治疗中的价值。
厄勒替尼联合化疗用于一线治疗是否同样有效？有两项Ⅲ期临床研究（TALENT 和 TRIBUTE）[9]，前者以卡铂/泰素，后者以顺铂/健择为基础联合厄勒替尼同安慰剂组比较，结果提示：在缓解率和生存期等方面，联合方案没有显示出优越性。目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗，更大样本的研究正在进行。
厄勒替尼对哪些病人治疗效果更好？Perez-Soler 等认为同易瑞沙类似，不吸烟、女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）病人对厄勒替尼治疗更敏感。Chachoua 等认为厄勒替尼治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关，而这一点在易瑞沙研究中没有发现。
厄勒替尼治疗后的副反应最常见的是皮疹（75%）、腹泻（56%），最严重的是间质性肺病（ILD），部分危及生命。厄勒替尼单药研究：ILD的发生率是0.8%，各项研究（含多药）：厄勒替尼相关的ILD的发生率是0.6%，如果ILD被确诊，厄勒替尼治疗应中断，并应采取相应的治疗。

三、贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）——就是我们常说的阿瓦斯汀
贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。它能与VEGF 受体1和受体2特异性结合，阻碍VEGF生物活性形式的产生，进而抑制肿瘤血管生成。它已获得美国FDA 批准，与以氟尿嘧啶为基础的化疗联合用于结直肠癌的一线治疗，并取得较好的Ⅲ期临床结果。贝伐单抗临床应运广泛，包括：乳腺癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、肺癌等。Johnson [10]等报道了一项含99名晚期NSCLC 病人的Ⅱ期临床研究，病人随机分为治疗组：卡铂 + 泰素 +贝伐单抗 (15 mg/kg)，对照组：卡铂 + 泰素 +安慰剂，结果缓解率分别为31.5%和18.8%，中位至疾病进展期（TTP）分别为7.4个月和4.2月，中位生存期分别为17.7个月和14.9个月，这个结果提示贝伐单抗联合化疗用于晚期NSCLC 的一线治疗有一定价值。研究中发现贝伐单抗最常见的不良反应是：高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出血，部分研究者认为高血压出现的程度和贝伐单抗的疗效呈正相关，但需大样本临床研究进一步证实。贝伐单抗最严重的不良反应是肿瘤相关性出血，如咯血和呕血。研究发现鳞型细胞癌最易发生严重出血，这是因为鳞癌容易发生坏死和空洞化，且肿块的部位常靠近大血管。最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验（ECOG-E4599）结果已公布，有878名晚期NSCLC（不含鳞癌）入组，随机分为治疗组：卡铂+泰素+贝伐单抗 (15 mg/kg)，对照组：卡铂+泰素+安慰剂，结果中位生存期分别是12.5个月和10.2个月，缓解率分别为27%和10%，无疾病进展生存期分别为6.4个月和4.5个月，P值均小于0.001。最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率是1.2%，都出现在治疗组中，对照组中没有发生。本研究结果可能改变目前非小细胞肺癌一线的标准方案，意义深远，引起广泛关注。另一项Ⅱ期临床研究中Herbst [11]等报道了40例治疗后复发的NSCLC 病人接受厄勒替尼150 mg/日（口服）联合贝伐单抗15 mg/kg（静滴）的研究结果，8例（20%）达到部分缓解（PR），26例（65%）疾病稳定（SD），中位生存期12.6个月，无疾病进展生存期6.2个月。这项研究提示贝伐单抗和厄勒替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC 是安全和有效的，但需更大样本的临床研究进一步证实。本研究也是靶向药物联合运用在肺癌中首个成功报道。

四、ZD6474——就是易瑞沙二代
ZD6474是一种口服的KDR靶向抑制剂，它能选择性的肿瘤血管中的两条关键性通路，从而抑制VEGFR依赖性肿瘤血管形成，它对EGFR 也有一定的抑制作用。Heymach等报道了15例晚期NSCLC 接受ZD6474联合泰素（docetaxel）治疗的Ⅱ期临床试验结果，这15例病人都是一线含铂化疗失败者，结果有2例达到部分缓解（PR），7例疾病稳定时间大于12周，中位至疾病进展时间（TTP）为19.8周。研究结果提示ZD6474联合化疗用于晚期难治性NSCLC有较好的耐受性且疗效不错。另一项有127名病员入组的Ⅲ期研究正在进行中。

五、Cetuximab（C-225）——就是爱必妥
Cetuximab 是一种EGFR 靶向治疗药物，能阻断EGF和TGF-α与EGFR 的结合，阻止同源和异源二聚体的形成，在临床前研究中，它能使肿瘤细胞周期停止，凋亡指数增加，降低瘤细胞DNA 修复酶水平。目前的研究提示Cetuximab联合化疗和放疗可能有价值，但需大样本临床研究进一步证实。

六、白介素-2（IL-2）
        白介素是一种天然产生的细胞因子家族，具有免疫调节、抗病毒和抗血管生成作用，白介素具有抗血管生成作用是在其治疗婴儿致命性血管瘤时首先发现。 Recchia 等报道了低剂量白介素-2联合顺式-维甲酸用于36例晚期NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果，36例病人先接受长春瑞滨联合铂类的两药方案化疗，而后接受白介素-2联合顺式-维甲酸口服治疗，随访19个月后与对照组比较，结果病灶中VEGF水平较基础值明显下降，无疾病进展生存期（PFS）分别为11.4 个月和8.4个月，中位生存期分别为16.5个月和 12.5个月，有6例（16.6%）经白介素-2联合顺式-维甲酸口服治疗后，由疾病稳定（SD）变为完全缓解（CR）。没有3度和4度的毒性反应。研究进行了效益/成本分析，提示低剂量白介素-2与目前已上市的VEGF抑制剂比较，前者效益/成本比是后者的6.7倍。来自意大利的学者 Ridolfi等正在进行一项含241例晚期NSCLC 病人的Ⅲ期随机临床试验，分析低剂量白介素-2联合顺铂+健择的治疗价值，结果可能在今年下半年公布。

七、格列卫（Imatinib）——这个主要是用于胃肠间质瘤的
酪氨酸激酶c-kit抑制剂，最近一项含68例病人的随机Ⅱ期试验，研究它联合化疗在进展期小细胞肺癌一线治疗中的作用。卡铂+伊立替康+格列卫用于受试患者，结果缓解率为66%，其中完全缓解（CR）为5例（8%），部分缓解（PR） 为35例（58%），无疾病进展期是5.7个月，中位生存期6.3个月，3度和4度粒细胞缺乏症为10%和6%，提示格列卫联合化疗用于广泛期小细胞肺癌是安全有效的。
随着人们对肺癌生物学行为、肺癌免疫学、肺癌分子生物学、肺癌于宿主间相互关系认识的进一步加深，对肺癌治疗理论和模式的进一步探索，绝大多数肺癌均能获得治愈和长期生存的那一天一定会来到，晚期肺癌为“不治之症”亦必将成为历史。

[此贴子已经被作者于2007-8-5 16:03:07编辑过]

lantian

这些办法，不知国内在用么？效果怎样？在国内看得最多的就是用易了．又怕易耐药，一直没下决心呢．