[转帖]舒尼替尼在治疗晚期NSCLC的多中心、II期试验结果

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这是一篇关于舒尼婺嵩谥瘟仆砥贜SCLC的多中心、II期试验结果的文章。
舒尼替尼是一种口服的、多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，它可以阻断血管内皮细胞生长因子受体和血小板源性生长因子受体等与酪氨酸激酶相关的生长因子受体的活性。

题目：舒尼替尼在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌病人的多中心、II 期临床试验

前言
肺癌是全球肿瘤引起死亡中的主要因素，每年有1.18百万肺癌病人死于该病。需要通过使用新药的新治疗方案来提高生存率。最近非临床和临床的研究已经确定非小细胞肺癌发病的重要生物通路，包括血管内皮细胞生长因子（VEGAF）和血小板源性生长因子(PDGF)，它们是在肿瘤生长过程中起重要作用的生长因子。血管内皮细胞生长因子的高表达是影响非小细胞肺癌预后的重要因素，它与术后早期的复发和生存期的下降有关。同样，血小板源性生长因子表达的升高与非小细胞肺癌不佳的预后也有关。而且，这些通路可能会促进新生血管的形成。非临床研究显示：使用人肺鳞癌和腺癌细胞系，或者新鲜的非小细胞肺癌的手术切除标本，血小板源性生长因子-AA（与血小板源性生长因子受体—α结合）是血管内皮细胞生长因子表达的一个重要调节因子。因此，血小板源性生长因子和血管内皮细胞生长因子通路在非小细胞肺癌的抗血管生成方面就是合理的靶点和合理的抗肿瘤靶点。所以治疗非小细胞肺癌时，多靶点的抑制血管生成通路可能会比单靶点的方法更有效。
贝伐单抗是直接抑制血管内皮细胞生长因子-A配体的单克隆抗体，临床研究表明，贝伐单抗抑制靶血管生成可以提高传统化疗方案的疗效。II/III期临床试验评价了卡铂+紫杉醇方案与卡铂+紫杉醇合并贝伐单抗方案在晚期原发性非小细胞肺癌的效果，卡铂+紫杉醇合并贝伐单抗方案明显提高有效率（35%vs15%；P<0.001）；延长中位无疾病进展生存期（6.2vs4.5个月；P<0.001）；延长中位总体生存期（12.3vs10.3个月；P=0.03）。
苹果酸舒尼替尼一种口服的、选择性多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，它具有抗血管生成和抗肿瘤活性。舒尼替尼抑制血管内皮细胞生长因子受体-1，2，3和血小板源性生长因子受体-α，β的活性，同时也抑制几种其它相关的酪氨酸激酶的活性。舒尼替尼在临床前期的研究中提示，它有效的抑制人类非小细胞肺癌异种移植模型的生长。在Ⅰ期临床试验中也提示，舒尼替尼对非小细胞肺癌有效。在其它研究中心的Ⅲ期临床试验显示，舒尼替尼50mg/天口服，连续口服4周，然后休息2周（6周为一周期，然后重复），结果获得一定临床效果，而且病人耐受性良好。目前本研究运用该方案，作为Ⅱ期的、开放的、多中心临床试验去评价舒尼替尼在先前接受过铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌病人中的临床效果和耐受性。
病人和方法
病人
男女病人的年龄≧18岁，有组织学证实，分期为IIIB期或IV期的非小细胞肺癌，且病人至少接受过1个以铂类药物为基础的化疗方案的化疗，病人必须是治疗中或治疗后出现疾病进展。允许先前的治疗使用过2个以下的全身化疗方案，而不考虑病人先前接受过表皮生长因子受体抑制剂治疗的次数。所有的病例都具有一维的可测量病灶。在最近的一次全身化疗结束后的6个月内出现疾病进展的证据。东部协助肿瘤组体力状况评分在0—1分。肝肾功能、血象可耐受。病人或家属签过知情同意书。如果病人在进入本研究前少于4周的时间内出现3级以上的出血情况、或大咯血（每次发作咯血大于5mL，或一天咯血量大于10mL）(NCI CTCAE分级）则不能进入研究。先前接受过抗血管生成药物治疗的病例也排除。其它排除的情况是，病人存在难以控制的高血压，5年内出现第二原发肿瘤（对于可治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌则除外）。CT或MRI扫描有大脑转移证据或大脑转移病史，脊髓压迫，或肿瘤性脑膜炎，软脑膜转移的病例排除。临床出现明显的心血管疾病（严重的或不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉搭桥、症状性充血性心力衰竭）的病例排除。肺栓塞或1年内出现脑血管意外疾病的病例排除。左心室射血分数低于正常值下限的病例也排除。活动性心律失常（≧2级），房颤，或QT间期延长的病例也排除。
设计和治疗方案
在这多中心、开放性、Ⅱ期试验中，病人接受6周方案的舒尼替尼治疗，每天治疗一次，连续4周，然后休息2周。舒尼替尼每天早上病人自己口服（早餐前后均可），起始剂量50mg/天。当需要的时候，研究人员根据不同病人的不同耐受性，调整剂量可以先是37.5 mg/天，然后25 mg/天，治疗可以被中途中断或延迟不超过4周的时间（与2周的不用药时间一同计算）。这样用药的时间可达到54周，直到疾病进展或病人自动退出。
参加本试验的每个中心都得到所在评审委员会的批准。本试验遵守ICH-GCP公约和当地有关的法律、法规。
对于接受起始剂量为37.5mg/天治疗方案的病人，其效果和安全性单独分开评价。
疗效评价
第一个评价终点是总的客观有效率，通过病人的比率来评价。反应情况定义为完全缓解，或部分缓解，是根据影像学实体瘤的评价标准来确定的（CT、MRI、ECT）。影像学检查包括胸部、腹部和盆腔的采集在第1到第4周期、第6周期和第8周期，最后是研究结束时。骨扫描（ECT）的采集是在筛查时发现骨转移时同时进行，大脑扫描和或骨扫描在研究过程中发现可疑转移时也要进行。当在初次获得部分缓解后4周也要根据实体瘤评价标准进行相应部分的影像学检查。
其它的评价包括病史，体查（包括高度、体重、重要体征），实验室检查（尿、血液、凝血功能、血生化），东部协作肿瘤组体力状况评分，心功能（12导联ECGs），和不良事件（NCI CTCAE标准3.0版）。
无疾病进展生存期、反应（有效）持续时间、总生存期、1年生存率则作为第二个评价终点。
统计方法
根据Ⅱ期Simon 最小最大设计原则，α水准是100%，90%检验效能，需要60例病人去验证零假设（确切的总有效率≦5%）和备择假设（确切总有效率≧15%）。Ⅰ期试验至少需要2个证实的客观反应情况结果才能延伸至Ⅱ期试验。在本研究的最后，至少需要6个证实的客观反应情况结果才能拒绝零假设。
疗效和安全性分析包括了所有至少接受过1种剂量的舒尼替尼治疗的病人。获得客观反应情况（完全缓解或部分缓解）的病人的数目和比例通过F分布来描述，给出相应的双侧95%可信区间。无疾病进展生存期、反应持续时间和总体生存期通过Kaplan-Meier方法来描述，给出各个终点指标的中位值和双侧95%可信区间。1年生存率通过Kaplan-Meier方法来计算，给出双侧95%可信区间（生存率取log），然后转换成1年生存率的可信区间。

结果
从美国和欧洲的10个参加中心的总共64例病人进入了本试验。63例接受至少1种剂量的舒尼替尼治疗。病人的基线特征见表1，中位年龄是60岁，男性占多数。体力状况良好和有吸烟史的病人占大多数。64%的病人（40例）是腺癌病人，22%为鳞癌病人。Ⅳ期病人占90%(57例)。所有的病例在入组前都接受过化疗，接受铂类方案的占94%（59例）；60%（38例）接受过2个以上方案的全身化疗。对于接受至少1种剂量舒尼替尼治疗的63例病人，其用药起始剂量是50mg/天，连续口服4周，然后休息2周。舒尼替尼治疗的中位持续时间是11周（从1到54周，见表2）。没有一个病例能持续用药。65%（41例）的病例由于疾病进展而停止用药；29%（18例）的病例由于副反应而停止用药；3%（2例）的病例完成了所有9周期（53周）的治疗（见表2）。
 

安全性和耐受性
最普通的不良反应是疲劳/虚弱，疼痛/肌痛、恶心/呕吐、胃炎/粘膜发炎。大多数的不良反应为轻到中度（1到2级，见表3），并不会影响治疗过程。3或4级的不良反应包括疲劳/虚弱（29%）、疼痛/肌痛（17%）、呼吸困难(11%)、恶心/呕吐（10%，见表3）。3例（5%）病人出现3级的高血压，然后根据标准的临床指引来处理，同时舒尼替尼治疗被中断或减量。淋巴细胞减少是最常见的3或4级造血系统副反应，需要紧急处理(见表3)。12例（20%）病人出现3度淋巴细胞减少，4例（5%）出现4度淋巴细胞减少。出现3度血小板减少的病例有2例（3%），出现4度血小板减少的病例有1例（2%）。然而，没有病例由于中性粒细胞减少而发热。
15例（24%）病人需要短暂的用药调整，其中14例（22%）需要减少用药剂量（37.5mg的有11例，25mg的有3例）。17例病人由于出现1处或多出不良反应（疾病进展除外）需要永久停止用药。总共有31种不良反应导致中断用药。最普遍的导致永久中断用药的不良反应有疲劳（4例）、虚弱(3例)、腹泻（2例）、呕吐（2例）。
入组的病例总共有19例死亡。疾病进展是死亡的主要原因（13例），3例死于其它原因。3例死于与出血有关的原因。1例62岁的老年女性鳞癌病人在其最后一次用药的第7天即第一次用药后的27天出现5级的咯血症状，这被认为是治疗相关事件。
效果
7例病人获得证实的客观反应（全部都部分缓解），总体有效率是11.1%（95%可信区间4.6%--21.6%）。有其它18例（28.6%）病人获得8周或以上的疾病稳定期。中位反应（有效）持续时间是21.2周（从4.4到36.3周），中位疾病稳定期是22.1周（从10.1到46.3周)。

7例获得部分缓解的病人的基线特征见表4。这些特征代表了更大数量人群的情况。大多数获得部分缓解的病人有吸烟史，为Ⅳ期肺腺癌病人，先前接受过以铂类为基础的双药化疗。更令人感兴趣的是，这7例病人中有5例为女性。

 

大部病人可以观察到一定程度的病灶缩小（63例中有4例，70%）。与筛查的情况相比较，评价肿瘤的变化时发现有15例病人获得最大程度的病灶缩小（至少30%）。除以上有7例病人获得确切部分缓解外，还有1例病人由于缺少骨扫描而不能评价其病灶变化情况，但是该病人符合RECIST的部分缓解评价标准。还有其它7例不符合RECIST的部分缓解评价标准的病人，是由于在后面的影像学复查时出现疾病进展（6例）或者死亡（1例）。疾病进展定义为出现新的病灶（有3例：1例是骨转移，1例是肾上腺转移，1例是脑转移）；或者原发病灶增大（1例）；或者原发病灶增大合并转移灶进展(1l例)；或者原发病灶增大合并出现新的病灶（1例）。病人病灶最好的反应情况在图1以瀑布图形式给出。
中位无疾病进展生存期是12.0周(95%可信区间，10.0--16.1周；见图2A)，中位总生存期为23.4周（95%可信区间，17.0--28.3周；见图2B）。1年生存率为20.2%(95%可信区间，10.0%--30.4%)。

讨论
跟其它大多实体瘤一样，对于非小细胞肺癌来说，多水平、交叉的激活数种诱发恶性肿瘤的信号转导途径的作用方式已经被人们所认可。由于第一代的靶向药物只阻断一种信号通路一样，所以其它的通路则成为癌细胞的补救或逃逸机制。因此，单药多靶就是一种合理的抗肿瘤方法，它与化疗的联合可能会带来更完美的治疗效果。这些药物包括一大批小分子酪氨酸激酶抑制剂，它们靶向结合于与非小细胞肺癌和血管内皮细胞活化相关的酪氨酸激酶受体。
多靶向酪氨酸激酶抑制剂比单靶性酪氨酸激酶抑制剂的潜在优势在于：单药就有多种抗肿瘤活性；更高的单药抗肿瘤活性；直接靶向结合于肿瘤和血管；潜在的成本。这些可能的优点要与潜在的缺点相互均衡，比如，病人在使用相同剂量其获得的靶向抑制作用不一定相等，还有，与单靶药物相比较，多靶药物可能会存在不同的毒副作用。
临床前的研究表明，联合抑制血管内皮细胞生长因子受体和血小板源性生长因子受体可以使人肺癌细胞H266肿瘤模型消退。对于小鼠肿瘤模型，单药舒尼替尼的抗肿瘤活性，与联合应用血小板源性生长因子受体抑制剂和选择性血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的抗肿瘤作用相似，而效果优于这两种药的单独应用。这些数据为同时抑制血管内皮细胞生长因子受体和血小板源性生长因子受体的抗肿瘤作用提供了重要的支持证据。这些信号通路的重要性已经在非小细胞肺癌上得到研究，非常规的血管内皮细胞生长因子和血小板源性生长因子信号转导通路与病人生存期的下降和肿瘤血管的生成有关。
抗血管内皮细胞生长因子单克隆抗体--贝伐单抗的临床试验提示，血管内皮细胞生长因子通络在非小细胞肺癌中的具有重要作用，与单独化疗相比较，化疗合并应用抗血管内皮细胞生长因子药物能提高生存期。但是，血小板源性生长因子通路的重要性现在正逐渐得到认识。在目前的研究中，舒尼替尼，一种血管内皮细胞生长因子受体和血小板生长因子受体抑制剂，已经在先前接受过治疗的非小细胞肺癌病人身上证实了其单药抗肿瘤活性，总的有效率为11.1%。其它抗血管生成药物没有报道过在这类病人身上获得相似的有效率，这表明，舒尼替尼的更广更多的抑制血管生成通路能带来更大的抗肿瘤活性。
正如图1所显示的一样，大部分入组的病人的靶区病灶都获得一定程度的缩小。但是，舒尼替尼和其它某些抗肿瘤生成药物的作用仍然可能会被RECIST评价标准所低估。一些病变变化很小的病人可以看到肿瘤内空洞形成，表明，评价临床效果的方法不能只考病灶缩小来衡量。
多西紫杉醇、培美曲塞和埃罗替尼证实对于复发性非小细胞肺癌有效。多西紫杉醇单药的的总有效率是6.7%到10.8%，中位生存期5.5到7.5个月。培美曲塞和埃罗替尼也具有相似的效果。舒尼替尼在目前的试验中也获得与上述药物相似的效果，尽管当前的研究病例有很多是反复治疗病人，有60%病人是已经接受过2种或以上全身化疗方案的。
本研究的不良反应要么与该人群比例符合，要么与其它有关舒尼替尼试验报道的副反应相似。舒尼替尼普遍上是可耐受的，大部分的不良反应实质在1到2级之间。初步的分析显示，那些持续37.5mg/天方案的47例病人的疲乏的发生率稍低一些。此外，有证据表明，非小细胞肺癌的出血与抗血管生成药物相关，这一点我们也描述到。血液学毒性是轻微的，但是需要进行严格的Ⅰ/Ⅱ期舒尼替尼联合经典细胞毒性药物的临床试验，以排除舒尼替尼引起严重的血液学毒性，这一点在前面提到的贝伐单抗就能看到。
总之，对于复发性非小细胞肺癌，舒尼替尼是一种有希望的单药抗肿瘤药物，并且其毒副作用可耐受。在这以反复治疗过的病例为主要研究对象的试验中，舒尼替尼的临床效果与当前已经证实有效的药物所获得的效果相似。本研究已经对37.5mg/每天的治疗方案进行了修正评价。虽然获得舒尼替尼对非小细胞肺癌的治疗有效的初步结论，但是其它研究仍需进行，包括舒尼替尼与化疗的联合或与分子靶向药物联合，以及评价舒尼替尼在那些从第一线方案--铂类药物化疗获得疗效的病人身上的维持用药。

简要总结（个人体会，站友可发表不同意见）：

一、前言：舒尼替尼是一种多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮细胞生长因子受体-1， 2，3和血小板源性生长因子受体-α，β的活性。

二、病例选择：对先前已经接受过铂类方案化疗的IIIB期或IV期的非小细胞肺癌病人，PS评分0—1分。

三、用药方案：舒尼替尼50mg/天口服，连续口服4周，然后休息2周（6周为一周期，然后重复）。

四、结果：总体有效率是11.1%（95%可信区间4.6%--21.6%）；中位无疾病进展生存期是12.0周(95%可信区间，10.0--16.1周)；中位总生存期为23.4周（95%可信区间，17.0--28.3周）；1年生存率为20.2%(95%可信区间，10.0%--30.4%)。

五、不良反应：最普通的不良反应是疲劳/虚弱，疼痛/肌痛、恶心/呕吐、胃炎/粘膜发炎。大多数的不良反应为轻到中度（1到2级）；淋巴细胞减少是最常见的3或4级造血系统副反应；同时要注意病人血压情况的变化。

六、结论：舒尼替尼对于复发性非小细胞肺癌病人，是一种有效的单药治疗方案，其总有效率与当前已经证实有效的药物获得的效果相似，并且副反应是安全的和可接受的。对于非小细胞肺癌病人，评价舒尼替尼与其它靶向药物的联合应用或联合化疗的效果仍需进一步证实。

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